Expresión de PD-L1 y eficacia antineoplásica
Nº417
La proteína de muerte programada PD-1 (programmed death 1) es un receptor de superficie celular que desempeña un papel importante en la regulación negativa del sistema inmunológico y la promoción de la auto-tolerancia mediante la supresión de la actividad inflamatoria de los linfocitos T. Sobre la PD-1 actúan sus ligandos naturales (PD-L1 y PD-L2), que son expresados en diversos tipos de células tumorales, así como en las células presentadoras de antígenos (APC), linfocitos B y linfocitos T activados; su unión al receptor provoca la inhibición de la proliferación y secreción de citocinas de los linfocitos T efectores.
La función fisiológica de la vía PD-1 consiste en modular la actividad de las células T para asegurar que el sistema inmune no permanezca siempre “encendido” (en estado de hiperactivación) después de cualquier infección viral o bacteriana. Sin embargo, es importante tener en cuenta que las alteraciones en la interacción de PD-1 y sus ligandos PD-L1 y PD-L2 son utilizadas como un mecanismo de escape inmunológico por parte de las células tumorales, facilitando la proliferación y la distribución distal de éstas. Por ello, la inhibición del receptor PD-1 potencia la respuesta antitumoral de los linfocitos T.
Un reciente metanálisis ha estudiado la eficacia relativa de los inhibidores de PD-1 o de PD-L1 frente a los fármacos convencionales en pacientes con cáncer que eran positivos o negativos para PD-L1, incluyendo a los inhibidores PD-1 o PD-L1 (avelumab, atezolizumab, durvalumab, nivolumab y pembrolizumab) que tenían tasas de respuesta disponibles basadas en positividad PD-L1 (≥1%) o negatividad. En total, se incluyeron en este metanálisis a 4.174 pacientes con cáncer avanzado o metastásico, procedentes de ocho ensayos controlados y aleatorizados. En comparación con los agentes convencionales, los inhibidores PD-1 o PD-L1 se asociaron con una supervivencia general significativamente prolongada tanto en pacientes con PD-L1 positivo (n=2.254; HR=0,66; IC95% 0,59 a 0,74) y PD-L1 negativo (n=1.920; HR=0,80; IC95%, 0,71 a 090). Sin embargo, las eficacias del tratamiento con bloqueo PD-1 o PD-L1 en pacientes con PD-L1 positivo y PD-L1 negativo fueron significativamente diferentes (p = 0,02 para la interacción). Además, tanto en pacientes con PD-L1 positivo como PD-L1 negativo, los beneficios clínicos a largo plazo del bloqueo PD-1 o PD-L1 se observaron sistemáticamente para cualquier agente de intervención, histotipo de cáncer, método de estratificación, tipo de puntuación inmunohistoquímica, objetivo de medicamento, tipo de grupo de control y tiempo medio de seguimiento.
En definitiva, la terapia de bloqueo PD-1 o PD-L1 parece haberse convertido en una opción de tratamiento preferible sobre la terapia convencional tanto para pacientes que son PD-L1 positivos y PD-L1 negativos. Sin embargo, el estado de expresión de PD-L1 (positivo o negativo) de los pacientes no parece suficiente por sí mismo para determinar a cuáles se les debe ofrecer la terapia de bloqueo PD-1 o PD-L1.
