En lontananza una terapia génica frente al alcoholismo

El alcoholismo o adicción crónica a las bebidas alcohólicas, clínicamente denominado trastorno por consumo o uso de alcohol (TUA), es uno de los problemas que mayores costes personales, sociales y económicos implica a nivel mundial, suponiendo más de 2 millones de muertes anuales. Buena parte de la culpa la reside en la amplia aceptación social del consumo relativamente “puntual” de este tipo de bebidas y la escasa atención prestada al daño orgánico que produce. Pero, con independencia de la causa, se acepta que uno de los principales riesgos de esta patología se refiere a los repetidos ciclos de abstinencia y recaídas que sufren los pacientes con TUA, incluso quienes recurren a la farmacoterapia para su abordaje. Recordemos que son 4 las opciones farmacológicas aprobadas para este trastorno en España: acamprosato, disulfiram, naltrexona y nalmefeno.

Sobre el conocimiento de que la ingesta crónica de etanol induce neuroadaptaciones de la señalización dopaminérgica en las neuronas del área tegmental ventral de la vía de recompensa mesolímbica y de que la disfunción sostenida de estos los circuitos de recompensa se asocia con el retorno a la conducta de beber, un grupo de investigadores ha planteado la hipótesis de que una terapia génica dirigida específicamente a corregir esa situación de deficiencia dopaminérgica puede ser un tratamiento eficaz frente al TUA.

Para testarla han empleado un modelo de monos Rhesus macho (n= 4), en los que han infundido –directamente en el área tegmental ventral– una terapia génica basada en un vector de virus adenoasociado de serotipo 2 que contiene en su interior material genético codificante para el factor neurotrófico derivado de células gliales humano (AAV2-hGDNF), un factor de crecimiento que mejora la función de las neuronas dopaminérgicas.Otros monos (n= 4) no recibieron esta terapia, sino un vehículo inocuo para conformar el grupo control. En los dos grupos se había inducido previamente un trastorno de alcoholismo por consumo crónico etanol diluido en agua.

Sus resultados, aunque limitados a un modelo animal y por ende no extrapolables a humanos, revelan que la expresión intracerebral de GDNF es capaz de eliminar la recaída al trastorno conductual de consumo de alcohol durante un periodo de 12 meses en que los monos que recibieron la terapia génica y fueron expuestos posteriormente a situaciones “desafiantes” de reintroducción de alcohol y de abstinencia: estos redujeron el consumo de alcohol en un 90% en comparación con el grupo control y durante en el periodo de estudio solo eligieron agua como bebida. Tal cambio comportamental se reveló asociado a una modulación neurofisiógica de elevación de la señalización por dopamina en el núcleo accumbens y los circuitos límbicos, que contrarresta el déficit asociado al consumo crónico de alcohol.

Pese a que se trata de una fase preclínica de la investigación con un candidato experimental, el conocimiento cada vez más creciente sobre el uso de este tipo de terapias génicas con vectores virales en humanos puede favorecer el avance por las fases clínicas. No obstante, el precio que suelen tener estas terapias, así como la necesaria cirugía para administrar el fármaco a nivel intracerebral pueden limitar notablemente su potencial aplicabilidad en humanos. Estamos ante un enfoque que a priori también tiene interés en el abordaje de trastornos por abuso de otras sustancias, si bien la potenciación de la neurotransmisión dopaminérgica puede ser perjudicial para otros comportamientos, por lo que se requiere aún una investigación más profunda.

Bibliografía

• • Ford MM, George BE, Van Laar VS, Holleran
    KM, Naidoo J, Hadaczek P et al. GDNF gene therapy for alcohol use disorder in male non-human primates. Nat Med. 2023; 29(8): 2030-40. DOI: 10.1038/s41591-023-02463-9.