El futuro del abordaje de la enfermedad de Parkinson… ¿puede involucrar a la terapia génica?

Cualquier avance en la comprensión de la etiopatogenia o en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson parece digno de mención, pues se trata, tras el Alzheimer, del segundo trastorno neurodegenerativo más común: afecta a más de 160.000 personas en España, según las estimaciones más recientes. Una novedosa investigación preclínica con ratones y la aplicación de técnicas genéticas avanzadas ha demostrado que la aparición de defectos en el complejo mitocondrial I en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del cerebro (necesario para la generación de energía y su supervivencia) es suficiente para inducir la progresión del parkinsonismo: a pesar de que se observa inicialmente un aumento de metabolismo que favorece la supervivencia neuronal, se produce una pérdida progresiva del fenotipo dopaminérgico, primariamente observable en los axones negro-estriatales, que se acompaña de déficits de apredizaje y otras alteraciones motoras. 

Tales hallazgos suponen un cambio en el paradigma de la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson (antes no se sabía si la disfunción mitocondrial era causa o consecuencia del desarrollo de la patología), al demostrar que la sola disfunción del complejo mitocondrial I es suficiente para causar parkinsonismo, con la reducción de la liberación de dopamina, y sin necesidad de que se produzca la ulterior muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra. Es en ese momento, con la muerte neuronal, cuando la administración de levodopa ya no es efectiva, por no poder ser convertida a dopamina en dichas células.

Además de aportar un modelo animal novedoso de enfermedad de Parkinson, que mimetiza el estatus previo a la aparición de síntomas, el estudio identifica a las mitocondrias como posibles dianas terapéuticas para frenar y revertir la enfermedad, que pueden permitir el desarrollo de terapias que aborden no solo los síntomas sino las causas de la patología. De hecho, los investigadores han desarrollado una terapia génica específicamente dirigida a la sustancia negra cerebral que permitió restaurar la capacidad de las neuronas de esa zona para convertir la levodopa en dopamina, lo que les sensibilizaría enormemente a la respuesta al fármaco, favoreciendo un mejor control motor. Estos hallazgos en animales abren una puerta a futuros estudios en humanos que permitan también desarrollar técnicas diagnósticas para identificar pacientes en estadios precoces de la enfermedad (sin manifestaciones clínicas) y ser potencialmente capaces de frenar su progresión con las terapias dirigidas.

Bibliografía

• • González-Rodríguez P, Zampese E, Stout KA, Guzman JN, Ilijic E, Yang B et al. Disruption of mitochondrial complex I induces progressive parkinsonism. Nature. 2021; 599(7886): 650-6. DOI: 10.1038/s41586-021-04059-0.