El factor estimulante de colonias granulocíticas: posible futura terapia para el ictus isquémico

El factor estimulante de colonias granulocíticas –G-CSF, por sus siglas en inglés– (filgrastim, y su análogo pegilado pegfilgrastim) es un fármaco aprobado en Estados Unidos y Europa para combatir la neutropenia producida a consecuencia del tratamiento con quimioterapia citotóxica por sus propiedades antiapoptóticas e inmunomoduladoras. Por otro lado, ha demostrado ciertos efectos neurogénicos y angiogénicos, habiéndose descrito que ejerce una acción neuroprotectora frente al accidente cerebrovascular de origen isquémico. En esta condición patológica, una autofagia descontrolada de las neuronas afectadas conduce a la muerte neuronal, por lo que parece esencial el mantenimiento de una adecuada dinámica mitocondrial para evitar/atenuar el daño neuronal durante un ictus.

Un novedoso trabajo llevado a cabo por investigadores de la Universidad Atlántica de Florida (Estados Unidos) ha examinado los mecanismos pro-supervivencia de estos fármacos contra la apoptosis resultante de la autofagia, el estrés mitocondrial y el estrés del retículo endoplásmico (RE). Para ello, han sometido a ratones macho de 20 semanas de edad a una oclusión bilateral reversible (30 min) de la arteria carótida común, tras la cual fueron tratados con G-CSF (50 μg/kg) por vía subcutánea durante 4 días. Tras ello, evaluaron el comportamiento de los animales antes de su sacrificio utilizando la prueba de la esquina y la prueba de actividad locomotora, determinando por técnicas de inmunoblot los niveles de las proteínas clave involucradas a nivel cerebral en los citados procesos celulares.

Los resultados revelan que el G-CSF mejoró los déficits neurológicos de los animales así como su rendimiento conductual. Los estudios bioquímicos pusieron de manifiesto que el G-CSF se une a sus receptores específicos a nivel del sistema nervioso central (SNC), y su activación induce una regulación al alza de la fosforilación de Akt, disminuyendo con ello los niveles de GRP-78 (un sensor de estrés del RE) y la expresión de proteínas involucradas en la vía de apoptosis por estrés del RE (ATF6, ATF4, eIF2α, XBP1, Caspase 12 y CHOP). El tratamiento también redujo significativamente los niveles de Beclin-1, un marcador de autofagia, y disminuyó los biomarcadores de estrés mitocondrial DRP1 y P53. Por último, G-CSF condujo a una sobreexpresión de la proteína de fusión mitocondrial OPA1 y la proteína antiapoptótica Bcl-2, mientras se reprimía la expresión de las proteínas proapoptóticas Bax, Bak y PUMA.

En definitiva, estos resultados demuestran que G-CSF es un ligando endógeno de receptores del SNC que tiene una doble actividad beneficiosa tanto para reducir la degeneración neuronal aguda como para aumentar la plasticidad y mejorar los resultados conductuales a largo plazo después de la isquemia cerebral. A falta de realizar futuros estudios in vivo, así como los necesarios estudios clínicos que permitan verificar su potencial aplicabilidad en terapéutica, el tratamiento con G-CSF parece ejercer efectos neuroprotectores mediante la supresión del estrés del retículo endoplasmático y mitocondrial y el mantenimiento de la homeostasis celular (efecto antiapoptótico), y surge como una prometedora alternativa de tratamiento o prevención de la isquemia cerebral.

Bibliografía

• Modi J, Menzie-Suderam J, Xu H, Trujillo P, Medley K, Marshall ML et al. Mode of action of granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) as a novel therapy for stroke in a mouse model. J Biomed Sci. 2020; 27: 19. https://doi.org/10.1186/s12929-019-0597-7 [/registrados]