¿Cómo esquivar las resistencias de los tumores a la inmunoterapia?

Los anticuerpos monoclonales anti-PD-1 y anti-PD-L1, también llamados inhibidores de los puntos de control inmunitarios (chekcpoints), constituyen quizás el ejemplo más ilustrativo de la notable efectividad de la inmunoterapia en la lucha frente a diversos tipos de tumores sólidos (sobre todo en estadios avanzados), cada vez con más indicaciones aprobadas. No obstante, hay una proporción no desdeñable de pacientes que son refractarios o recaen tras el uso de los fármacos que inhiben esa vía de señalización molecular: encontrar un tratamiento efectivo en ellos es un reto que constituye el campo de estudio de varios grupos de investigación a nivel mundial.

Se acaban de publicar los resultados de un estudio con un novedoso anticuerpo biespecífico de última generación, denominado GEN1046, que ha abierto una puerta a la esperanza. En los estudios preclínicos, ha probado su capacidad de unirse simultáneamente a PD-L1, inhibiendo su función biológica, y a la molécula coestimuladora 4-1BB (un receptor de la superfamilia de los receptores de TNF con expresión inducible en la superficie de células T activadas CD4+ y CD8+ y células NK), estimulando esa vía. En consecuencia, en cultivos celulares ha conseguido inducir la proliferación de células T, la producción de citocinas y la citotoxicidad mediada por linfocitos T antígeno-específicos, en mayor grado que anticuerpos anti-PD-L1 actualmente autorizados. Esto se tradujo en una potente actividad antitumoral en modelos animales con tumores trasplantados, mejorando significativamente la llegada al tejido tumoral de células T CD8+ capaces de destruir a las cancerosas.

En base a los prometedores datos preclínicos, se ha desarrollado el primer ensayo clínico de fase 1 (de búsqueda de dosis) con este fármaco, que ha incluido a un total de 61 pacientes altamente pretratados con tumores sólidos refractarios y avanzados, incluyendo pacientes resistentes a la administración previa de agentes dirigidos frente a la vía PD-1/PD-L1. Los análisis preliminares apuntan a una eficacia clínica rápida y robusta, con una tasa de respuesta objetiva asociada al control de la enfermedad del 65,6% (40/61). Además, el fármaco demostró efectos inmunitarios farmacodinámicos en sangre periférica, que eran consistentes con su mecanismo de acción, y se asoció a un perfil de seguridad manejable.

Si se confirman los indicios sobre la buena eficacia y tolerabilidad del fármaco en estudios más amplios de fases más avanzadas (la fase 2 está ya en marcha), puede ser un importante avance terapéutico, usado bien en monoterapia o en asociación con otros inhibidores de puntos de control inmunitario.

Bibliografía

• • Muik A, Garralda E, Altintas I, Gieseke F, Geva R, Ben-Ami E et al. Preclinical Characterization and Phase I Trial Results of a Bispecific Antibody Targeting PD-L1 and 4-1BB (GEN1046) in Patients with Advanced Refractory Solid Tumors. Cancer Discov. 2022; 12(5): 1248-65. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-1345.