Cardiotoxicidad de los AINE: la controversia continúa

El desarrollo de los inhibidores selectivos de la COX-2 (ciclooxigenasa de tipo 2) tuvo como objetivo obtener medicamentos antiinflamatorios con una menor toxicidad digestiva, atribuyendo ésta fundamentalmente a la inhibición de la COX-1 (constitucional, presente de forma continua), lo que se traduce en una reducción de los sistemas de restauración de la mucosa digestiva, incremento de la producción de ácido clorhídrico en el estómago y otros fenómenos ligados potencialmente con el riesgo de úlcera péptica; frente a ella, la inhibición selectiva de la COX-2 (enzima inducida, teóricamente solo presente en los tejidos donde se están desarrollando activamente una reacción inflamatoria), debería – también teóricamente – reducir el riesgo ulcerogénico, sin afectar significativamente a su efectos antiinflamatorio.

Aunque estas expectativas nunca llegaron a cumplirse de forma plena, lo cierto es que el grupo de los coxibes (AINE inhibidores selectivos de la COX-2) experimentó durante algunos años un importante auge en su uso, en el año 2000 se publicaron los primeros datos relativos a la seguridad cardiovascular de estos medicamentos. En concreto, se indicaba que el rofecoxib incrementaba el riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) comparado con el naproxeno (0,4% vs. 0,1%), e IAM e ictus comparado con placebo (riesgo relativo 1,92; IC95% 1,19 a 3,11), lo que llevó a la retirada comercial del rofecoxib en 2004. Desde entonces, se han ido sucediendo diversos metaanálisis y revisiones sistemáticas sobre los AINE en relación con el riesgo de eventos cardiovasculares graves.

Se ha sugerido que la selectividad hacia la COX-2, supuestamente beneficiosa en cuanto al riesgo ulcerogénico, podría incrementar cardiovascular como consecuencia del desequilibrio entre la producción de prostaciclina (antiagregante planquetario) y de tromboxano (proagregante), de tal manera que el exceso de este último podría ser el responsable del aumento de riesgo trombótico. En el caso de los AINE no selectivos, un perfil que implicase la mayor inhibición de la COX-2 y la menor inhibición de la COX-1 (como ocurre en el diclofenaco, por ejemplo) podría ser responsable de un mayor riesgo de eventos trombóticos.

Un amplio metanálisis publicado en 2013, en el que se analizaron los datos procedentes de 280 ensayos que comparaban un AINE con placebo y 474 ensayos que comparaban diversos AINE entre sí, mostró que los coxibs y el diclofenaco incrementaban el riesgo de eventos vasculares graves en más de un tercio; en concreto, por cada 1.000 pacientes tratados con un coxib o el diclofenaco durante un año, se producirían 3 eventos vasculares graves adicionales (más que con un AINE convencional), uno de ellos mortal. En cambio, el naproxeno no aumentó el riesgo de manera significativa; en general, el riesgo de insuficiencia cardíaca se duplicó para todos los AINE.

Sin embrago, un amplísimo y reciente ensayo clínico ha venido a concluir que, con dosis moderadas, el celecoxib no es inferior al ibuprofeno o al naproxeno en lo que respecta a la seguridad cardiovascular. En concreto, un total de 24.081 pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide y con riesgo cardiovascular, fueron asignados aleatoriamente a recibir celecoxib (209 ± 37 mg/día), naproxeno (852 ± 103 mg/día) o ibuprofeno (2045 ± 246 mg/día). La dureación del tratamiento fue de 20,3 ± 16,0 meses y el período medio de seguimiento de 34,1 ± 13,4 meses. Durante el ensayo, el 68,8% de los pacientes dejó de tomar el fármaco del estudio y el 27,4% interrumpieron el seguimiento.

En los análisis de intención de tratar (intention-to-treat analysis), hubo un evento de resultado primario (muerte de origen cardiovascular, incluyendo hemorragias fatales, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebro-vascular no fatal) en el 2,3% de los pacientes del grupo de celecoxib (2,3%), 2,5% del grupo de naproxeno y 2,7% del de ibuprofeno. El riesgo de eventos gastrointestinales fue significativamente menor con celecoxib que con naproxeno (P = 0,01) o ibuprofeno (P = 0,002); asimismo, el riesgo de eventos adversos renales fue significativamente menor con celecoxib que con ibuprofeno (P = 0,004), pero no fue significativamente menor que con naproxeno (p= 0,19).

Bibliografía

• Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, Lüscher TF, Libby P, Husni ME, et al; PRECISION Trial Investigators. Cardiovascular Safety of Celecoxib, Naproxen, or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med. 2016; 375(26): 2519-29. doi: 10.1056/NEJMoa1611593.