CAR-MK: el siguiente paso de las terapias CAR

Desde que se aprobaran en la UE por primera vez en 2019 los primeros fármacos a base de linfocitos CAR-T anti-CD19 –tisagenlecleucel y axicabtagén ciloleucel– (véanse los números 422 y 426 de Panorama Actual del Medicamento), la investigación clínica sobre este tipo de terapias frente a ciertos tipos de cánceres hematológicos no ha hecho más que arrojar noticias esperanzadoras y avances terapéuticos relevantes, conduciendo, por ejemplo, a la autorización en la UE en 2021 del primer fármaco del grupo con indicación en mieloma múltiple: el anti-BCMA idecabtagén vicleucel.

No obstante, se trata de medicamentos de terapia génica que no están exentos de toxicidades, algunas de ellas potencialmente graves (e incluso mortales si no se tratan), como es el caso del síndrome de liberación de citocinas. Un estudio preclínico desarrollado en España ha abierto la puerta al uso de una terapia similar a las CAR-T frente a mieloma múltiple pero que, en vez de basarse en linfocitos T, emplea linfocitos asesinos naturales (NK, por sus siglas en inglés), que son componentes importantes del sistema inmunitario innato para la defensa del organismo cuya función principal, entre otras, es la destrucción de células infectadas y cancerosas.

Los autores diseñaron un receptor de antígeno quimérico –CAR– basado en el receptor NKG2D (junto a los dominios 4-1BB y CD3z), el cual aporta una especificidad de diana amplia capaz de reconocer gran variedad de ligandos (ULBP-1, ULBP-2, ULBP-3, ULBP-4, MICA y MICB), que por lo general no están presentes en células sanas, pero sí en más del 70% de los cánceres humanos. Inicialmente, evaluaron la actividad antitumoral de células NK activadas y expandidas (NKAE), obtenidas de pacientes con mieloma múltiple; dichas células transfectadas in vitro con el CAR no mostraron anormalidades genéticas, mientras que exhibieron altos niveles de citotoxicidad en ensayos celulares frente a células de mieloma; en cambio, fue mínima frente a células sanas. Los siguientes ensayos in vivo pusieron de manifiesto que las células NKAE median una inhibición muy eficaz del crecimiento de las células tumorales, hasta el punto de que el 25% de los ratones tratados permanecían libres del mieloma.

Los hallazgos comentados representan una evidencia suficientemente sólida para respaldar la factibilidad de la modificación de las células NK autólogas y justificar el inicio de los ensayos clínicos, que confirmarán si la estrategia de las células CAR-NK tiene potencial terapéutico en tumores humanos.

Bibliografía

• • Leivas A, Valeri A, Córdoba L, García-Ortiz A, Ortiz A, Sánchez-Vega L et al. NKG2D-CAR-transduced natural killer cells efficiently target multiple myeloma. Blood Cancer J. 2021; 11(8): 146. DOI: 10.1038/s41408-021-00537-w.