Avances en la comprensión de la etiopatogenia de enfermedades

En las últimas semanas se han divulgado algunas investigaciones interesantes sobre el origen de algunas patologías que merecen una breve reseña, por su potencial interés en la búsqueda futura de nuevos tratamientos.

En primer lugar, se puede aludir a dos grandes estudios genéticos que han sugerido que la esquizofrenia –patología con una heredabilidad de hasta el 80% pero sobre cuya fisiopatología no se conoce demasiado– procede de un fallo en la comunicación en la sinapsis y apuntan a distintos tipos de variaciones genética que pueden influir en el riesgo de diferentes trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo. Por ejemplo, un estudio de tipo meta-análisis sobre el genoma secuenciado de más de 121.000 personas (más de 24.000 de ellos con esquizofrenia) identificó mutaciones disruptoras de proteínas –también llamadas variantes de truncamiento (PTV)–extremadamente raras en 10 genes que aumentan considerablemente el riesgo de un individuo de desarrollar esquizofrenia (una de ellas, incluso 20 veces); entre otros, dos genes codificantes para subunidades de los receptores NMDA y AMPA, que apuntan a la disfunción en el sistema glutamatérgico como hipótesis mecanística en la patogenia de la enfermedad (Shing et al., 2022). Un trabajo similar, complementario y más grande, con una muestra de más de 320.000 personas (casi 77.000 pacientes esquizofrénicos), elevó a 287 el número de regiones del genoma asociadas con el riesgo de esquizofrenia, incluidas las que contienen los genes del primer estudio, y concentradas mayoritariamente en genes que se expresan en neuronas excitatorias e inhibitorias del sistema nervioso central, pero no en otros tejidos (Trubetskoy et al., 2022).

Otro hallazgo interesante ha sido relacionado con el lupus eritematoso sistémico, una enfermedad autoinmune crónica y mayoritariamente femenina sin tratamiento etiológico disponible. Mediante la secuenciación del genoma de una paciente con patología severa de debut temprano (a los 7 años de edad), los investigadores pudieron identificar una variante genética –mutación sinsentido Y264H– de ganancia de función de la proteína TLR7 (Toll-like receptor 7), una proteína que participa en la detección del ARN viral, como causa de la enfermedad. Si bien ya había indicios sobre la implicación de esta proteína en la fisiopatología del lupus, se trata de la primera prueba de la relación de causalidad de la activación de TLR7, por la cual esta se une más fácilmente a la guanosina de los ácidos nucleicos. La confirmación procedió de un ensayo en ratones, en los que se introdujo la citada mutación mediante la técnica de edición genética CRISPR, observando que desarrollaban la enfermedad. La potenciación de la señalización mediada por TLR7 altera la supervivencia de células B activadas, provoca la acumulación de células B maduras y de centro germinal y aumenta también la proporción de células Th foliculares y extrafoliculares; además, se vio que la deficiencia de MyD88 –una proteína adaptadora de la señalización de TLR7– revertía parcialmente la autoinmunidad y los fenotipos celulares aberrantes. Aunque es probable que solo una pequeña proporción de los pacientes con lupus tengan hiperactividad de la vía de TLR7, se abre la puerta al desarrollo de terapias específicas dirigidas al gen TLR7 o a la inhibición de MyD88 (Brown et al., 2022).

Por último, se puede destacar la conclusión de un amplio estudio observacional prospectivo llevado a cabo con datos clínicos de más de 776.000 mujeres reclutadas entre 1996 y 2001 y seguidas durante 14 años: los teléfonos móviles no suponen un aumento del riesgo de cáncer cerebral para el usuario promedio (Schüz et al., 2022). Todas las participantes completaron cuestionarios sobre el uso del teléfono móvil en 2001 y, aproximadamente la mitad, también 2011. Habiéndose registrado una incidencia total de 3.268 tumores cerebrales, la razón de riesgos ajustada de padecer cualquier tipo de tumor cerebral entre usuarias de teléfonos móviles respecto a quienes no los usaban nunca fue de 0,97 (IC95%0,90-1,04). No se probó una asociación estadísticamente significativa con el riesgo de ciertos subtipos de tumores (glioma, meningioma, de pituitaria o acústicos), con el uso diario, o con un uso continuado durante al menos 10 años. El informe también concluye que no hay evidencia de que los usuarios intensivos –quienes hablan por teléfono durante 7-10 h a la semana– tengan un mayor riesgo, aunque aún no se puede descartar esa posibilidad y puede ser conveniente aconsejar por precaución un menor uso. Estos resultados han modificado las recomendaciones de la OMS al respecto, pues calificaban el uso de los teléfonos móviles como “posiblemente cancerígeno”, poniendo fin a un largo debate.

Bibliografía

• • Brown GJ, Cañete PF, Wang H, Medhavy A, Bones J, Roco JA et al. TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus. Nature. 2022 Apr 27. DOI: 10.1038/s41586-022-04642-z. Epub ahead of print. PMID: 35477763.
• • Schüz J, Pirie K, Reeves GK, Floud S, Beral V. Cellular Telephone Use and the Risk of Brain Tumors: Update of the UK Million Women Study. J Natl Cancer Inst. 2022: djac042. DOI: 10.1093/jnci/djac042.
• • Singh T, Poterba T, Curtis D, Akil H, Al Eissa M, Barchas JD et al. Rare coding variants in ten genes confer substantial risk for schizophrenia. Nature. 2022; 604(7906): 509-16. DOI: 10.1038/s41586-022-04556-w.
• • Trubetskoy V, Pardiñas AF, Qi T, Panagiotaropoulou G, Awasthi S, Bigdeli TB et al. Mapping genomic loci implicates genes and synaptic biology in schizophrenia. Nature. 2022; 604(7906): 502-8. DOI: 10.1038/s41586-022-04434-5.