ACE2: diana para el desarrollo de fármacos específicos frente a SARS-CoV-2

Las numerosas investigaciones que en estos meses se están desarrollando en laboratorios de todo el mundo están proporcionando un valioso conocimiento sobre la patobiología de la infección por el nuevo coronavirus. Uno de los primeros –y necesarios– hallazgos fue el de la puerta de entrada del virus en las células humanas. Así, investigadores chinos han llegado a describir a través de técnicas de microscopía electrónica la estructura completa del enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2), el receptor celular de SARS-CoV-2 –y también del coronavirus causante del SARS, el SARS-CoV– en el que encaja la trimérica proteína S (proteína en espiga o spike protein) de la superficie del virión como paso previo a su entrada a la célula. Describieron incluso varias mutaciones en el genoma viral que determinan cambios en la secuencia aminoacídica en las proteínas del virus y que, en última instancia, aumentan o reducen la capacidad y la fuerza con la que el virus se une a las células humanas.

De forma similar, un estudio también realizado en China ha revelado la estructura cristalizada del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S de SARS-CoV-2, cuya cresta de unión a la ECA2 humana muestra una conformación más compacta y presenta ciertas diferencias en los residuos aminoacídicos (respecto al RBD del SARS-CoV) que permiten la estabilización de dos puntos de unión del virus en la interfaz RBD-ECA2, mejorando su afinidad: otro trabajo independiente describió que el ectodominio de la proteína S de SARS-CoV-2 se une al dominio peptidasa de ECA2 con una K_d de 15 nM, con al menos 10 veces más afinidad que la correspondiente proteína de SARS-CoV.

En resumen, se ha descrito que las fases iniciales del proceso de infección requieren de la unión del dominio RBD de la proteína S viral al dominio peptidasa externo de la ECA2, la cual se sitúa en la membrana de la célula eucariota formando un complejo con el transportador de aminoácidos B⁰AT1 (también llamado SLC6A19); esa unión requiere de la presencia de la serina proteasa TMPRSS2.

A pesar de que ECA2 es una proteína involucrada en la producción de angiotensina y en la fisiopatología de enfermedades cardiovasculares, hasta ahora no se había descrito por completo su estructura. Estos trabajos abren la posibilidad a que se puedan desarrollar anticuerpos específicamente dirigidos bien frente a la proteína S del virus o bien frente a la ECA2 de las células humanas y bloquear así la infección. De hecho, ya se han planteado algunas aproximaciones terapéuticas basadas en la inhibición de la unión del virus a ECA2. Un trabajo in vitro demostró que el inhibidor de serina proteasas camostat mesilato, clínicamente aprobado en algunos países, es activo frente a TMPRSS2 y ejerce una inhibición parcial de la entrada del virus en líneas celulares humanas de varios tipos.

• Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020. pii: S0092-8674(20)30229-4. DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052.

• Shang J, Ye G, Shi K, Wan Y, Luo C, Aihara H et al. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature. 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2179-y.
• Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020; 367(6483): 1260-3. DOI: 10.1126/science.abb2507.
• Yan R, Zhang Y, Li Y, Xia L, Guo Y, Zhou Q et al. Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020; DOI: 10.1126/science.abb2762.