Ligandos señuelo para evitar la resistencia a las CAR-T en tumores hematológicos

La leucemia linfoide, linfocítica o linfoblástica aguda (LLA) se debe a una proliferación incontrolada de un clon celular inmaduro dentro de la linfopoyesis (linfoblastos), que infiltra la médula ósea e invade la sangre periférica y diversos órganos, con el resultado de pérdida de la hematopoyesis normal y fracaso orgánico que conduce a la muerte si no se trata. La agresividad de la patología depende de la edad, la respuesta al tratamiento de inducción/consolidación y las anomalías moleculares o citogenéticas. A pesar de afectar a individuos de todas las edades, es el cáncer infantil más común, representado un tercio (35 %) de los tumores pediátricos.

Aunque la terapia CAR-T anti-CD19 (tisagenlecleucel y brexucabtagen autoleucel) ha revolucionado el panorama terapéutico de esta patología, más de la mitad de los pacientes recaen en el periodo de 1 año. Estas recaídas con frecuencia están asociadas a la pérdida de la funcionalidad de la terapia o a la disminución de su persistencia en el organismo, y tienen un pronóstico desfavorable y con muy escasas opciones terapéuticas.

La médula ósea es el lugar de localización primaria de las células leucémicas y un foco habitual de recaídas. La interacción entre las células neoplásicas y las inmunitarias, específicamente de los receptores de puntos de control inmunitario (ICR) y sus ligandos en el microambiente tumoral se han relacionado con la progresión de la enfermedad y la resistencia al tratamiento por evasión de la respuesta inmunitaria, siendo uno de los mecanismos clave en el fracaso terapéutico del CAR-T. Las células tumorales pueden sobreexpresar moléculas de los puntos de control inmunitario y llevar por lo tanto al agotamiento de las células T.

Con el fin de ampliar la información sobre la resistencia a estas terapias y las posibles alternativas terapéuticas se ha desarrollado un estudio internacional liderado por investigadores del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y otras instituciones de investigación españolas y europeas. El equipo realizó un análisis exhaustivo de la expresión de ICR y ligandos en los blastos leucémicos, células T CD4+ y CD9+ y células madre mesenquimales (MSCs) de muestras pediátricas y adultas de LLA-B en el momento del diagnóstico inicial y de la recaída, observando un aumento significativo de la expresión del ligando conocido como TIM-3 en las células T y del receptor de galectina-9 en blastos y MSCs a medida que progresaba la enfermedad. Además, se caracterizó el rol del eje TIM-3/Galextina-9 en la función de las células CAR-T. Para ello se elaboró esta terapia según el protocolo estandarizado y se cultivó con tres muestras primarias de blastos de LLA. Tras esta exposición, se observó una expresión mucho más elevada de TIM-3 en la terapia, para la cual posteriormente se comprobó que, mediante la unión al receptor de galectina-9, incrementó la apoptosis de las células diana con una menor citotoxicidad general.

Con base en estos hallazgos, los investigadores crearon un señuelo molecular de TIM-3, con el objetivo de bloquear el eje TIM-3/galextina-9 y así mantener la funcionalidad y citotoxicidad de las células CAR-T. Así, el señuelo TIM-3-Fc, que puede ser administrado mediante células T primarias junto con el CAR-T anti-CD19 o por las propias células CAR-T (CAR-19-TIM-Fc bistrónico), ha demostrado aumentar la persistencia de las células CAR-T a través de mecanismos autocrinos y paracrinos. Después de 4 semanas desde la administración en ratones con LLA, el novedoso tratamiento administrado en ratones demostró, en comparación con células CAR-T sin el señuelo, una mayor expansión de subpoblaciones de células T a partir de muestras del bazo y médula ósea medidas por citometría de flujo, y también una mayor citotoxicidad. Este hallazgo preclínico abre una nueva vía de conocimiento en el tratamiento de neoplasias refractarias y resistentes a través de la activación del eje TIM-3/galectina-9, concretamente para pacientes de LLA R/R con muy mal pronóstico, si bien aún será necesario adaptar su formulación y estudiar su eficacia y seguridad en seres humanos.

Bibliografía

• • Falgàs A, Lázaro-Gorines R, Zanetti SR, Rubio-Pérez L, Martinez-Moreno A, Vinyoles M et al. A TIM-3-Fc decoy secreted by engineered T cells improves CD19 CAR-T cell therapy in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2025. 16:blood.2024025440. DOI: 10.1182/blood.2024025440.