Inestabilidad cromosómica: un predictor en el tratamiento del cáncer
Nº485
Buena parte de la quimioterapia antineoplásica tiene su base farmacológica en determinadas características de las células cancerosas, como la alteración de los mecanismos de reparación del ADN dañado, promoviendo la muerte celular programada. En contraposición a la medicina personalizada, muchos de los agentes quimioterápicos se aprobaron para su uso clínico antes de que se conocieran biomarcadores adecuados para su selección, por lo que en numerosas ocasiones el tratamiento lleva a efectos adversos graves o adolece problemas de resistencia.
En este campo, recientemente se han conocido avances con la identificación de biomarcadores relacionados con la inestabilidad cromosómica, que presentan potencial predictivo en la respuesta terapéutica1, de tal manera que la presencia de estos se ha identificado como un factor que contribuye a la sensibilidad a quimioterápicos, y su ausencia con la capacidad de los tumores de estabilizar su genoma y tender a ser más resistentes a los tratamientos.
Basándose en estos biomarcadores, un grupo de investigación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en España ha estudiado el uso de biomarcadores de inestabilidad cromosómica específicos2 para predecir la resistencia a distintos agentes quimioterápicos mediante una prueba genómica a los pacientes.
En la simulación de un ensayo clínico, retrospectivo, controlado con placebo utilizando cohortes de vida real (N= 840), se estudió la utilidad de un test genómico para identificar los biomarcadores específicos de inestabilidad cromosómica en la refractariedad a tratamientos basados en platino, taxanos y antraciclina en cáncer de ovario, mama y próstata. Para los pacientes para los que se predijo refractariedad, se demostró un riesgo elevado de fracaso terapéutico para los taxanos (HR: 7,44) y antraciclina (HR: 1,88) en cáncer de ovario, taxano (HR: 5,46) y antraciclina (HR: 3,69) en cáncer de mama metastásico y taxano (HR: 5,46) en cáncer de próstata metastásico. Simulaciones no aleatorizadas demostraron capacidad predictiva para tratamientos basados en platino en cáncer de ovario (HR: 1,46) y antraciclina en sarcoma (HR: 3,59)
Estos resultados subrayan el valor clínico de los indicadores de inestabilidad cromosómica en la predicción de la refractariedad a quimioterápicos en distintos tipos de cáncer, presentando potencial para establecer una aproximación más precisa y personalizada del tratamiento antineoplásico.
Bibliografía
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- Thompson J, Madrid L, Hernando B, Sauer C, Vias M, Escobar-Rey M et al. Predicting resistance to chemotherapy using chromosomal instability signatures. Nat Genet. 2025. DOI: 10.1038/s41588-025-02233-y.
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- Drews R, Hernando B, Tarabichi M, Haase K, Lesluyes T, Smith P et al. A pan-cancer compendium of chromosomal instability. Nature. 2022; 606(7916): 976-83. DOI: 10.1038/s41586-022-04789-9.
1 La inestabilidad cromosómica tiene distintas causas, entre las que se encuentran errores mitóticos, estrés replicativo, deficiencias en la recombinación homóloga (HRD) y alteraciones teloméricas, entre otras. Las consecuencias incluyen amplificación de genes, reordenamientos, ADN extra-cromosómico, formación de micronúcleos y activación de señales inmunológicas innatas, que se han asociado con el estadio de la enfermedad, el pronóstico y la resistencia al tratamiento. Hasta la fecha, se han identificado 17 indicadores (nombrados de CX1-CX17) relacionados con distintas causas de inestabilidad cromosómica.
2 Para evaluar la inestabilidad cromosómica se determinó la ratio de dos indicadores de recombinación homóloga defectuosa, relacionados con la resistencia a determinados tratamientos. Por ejemplo, una ratio CX3 ˂ CX2 se recogió como resistencia a tratamientos basados en platino.
