Toxicidad hepática de Agomelatina (Thymanax®, Valdoxan®): Nuevas recomendaciones de uso

En la Unión Europea, tras la revisión de los datos disponibles de alteraciones hepáticas en el contexto del uso terapéutico de agomelatina, se recomienda a los profesionales sanitarios no iniciar nuevos tratamientos con agomelatina en pacientes de 75 años de edad o mayores. En pacientes de estas edades que esté n ya en tratamiento, revisar en la próxima consulta la idoneidad de continuar el tratamiento. No iniciar el tratamiento, o suspenderlo, en aquellos pacientes que presenten un valor de enzimas hepáticas 3 veces superior al límite superior de la normalidad. En todos los pacientes, seguir estrictamente las recomendaciones sobre monitorización de la función hepática establecidas en la ficha técnica de Thymanax ^® y Valdoxan ^®. Informar a los pacientes en tratamiento sobre los signos y síntomas de daño hepático, indicándoles que busquen asistencia médica en el caso de que éstos se presenten .

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 recientemente en septiembre de 2014, de la recomendación del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC), una vez revisados los casos de conocidos toxicidad hepática asociados a tratamientos con agomelatina.

Agomelatina (Thymanax^®, Valdoxan^®) es un antidepresivo autorizado desde el año 2009 para el tratamiento de episodios de depresión mayor en pacientes adultos.

Es conocido el riesgo de alteraciones hepáticas asociado a agomelatina y se encuentra descrito en las fichas técnicas de Thymanax^® y Valdoxan^®, así como las recomendaciones de monitorización de la función hepática en los pacientes en tratamiento, bien antes del inicio del tratamiento como durante el mismo.

En su reunión de septiembre de 2014, el PRAC de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), en la revisión periódica del balance beneficio-riesgo de este medicamento (denominado Informe Periódico de Seguridad, IPS), ha evaluado los datos actualizados sobre el riesgo de alteraciones hepáticas en el contexto de su uso terapéutico y ha revisado los datos disponibles sobre el cumplimiento en la práctica clínica de las recomendaciones actuales de monitorización de la función hepática.

Las conclusiones han sido las siguientes:

• La eficacia en pacientes de 75 años, o más, no está demostrada, mientras que las reacciones hepáticas pueden ser más severas en este grupo de población.
• Está siendo irregular el seguimiento de las recomendaciones de monitorización y control de la función hepática y las contraindicaciones a este respecto incluidas en la ficha técnica.

En base a estas conclusiones, y con objeto de minimizar el riesgo de hepatotoxicidad asociado a la administración de agomelatina, el PRAC ha recomendado contraindicar su uso en pacientes de 75 años o más, reforzar la información de la ficha técnica de Thymanax^® y Valdoxan^® sobre el riesgo de hepatotoxicidad y el control de la función hepática, e intensificar la información sobre estos aspectos.

Estas recomendaciones deberán ser valoradas por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA y posteriormente hacerse efectivas mediante la correspondiente Decisión de la Comisión Europea.

Recomendaciones de la AEMPS y del PRAC

Teniendo en cuenta las conclusiones del PRAC y en espera de la decisión final europea, la Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios (AEMPS), recomienda a los profesionales sanitarios:

• No iniciar nuevos tratamientos con agomelatina en pacientes de 75 años de edad o más.
• Revisar en la siguiente consulta el tratamiento con agomelatina en pacientes en este grupo de edad teniendo en cuenta el tiempo en tratamiento, el beneficio individual en cada paciente y en su caso los datos de función hepática.
• Para todos los pacientes, seguir estrictamente las recomendaciones de control de la función hepática incluidas en las fichas técnicas autorizadas de Thymanax^® y Valdoxan^®, que se resumen a continuación:
  • Antes de iniciar el tratamiento:
    • Realizar pruebas de función hepática y no iniciar el tratamiento si los valores de las enzimas hepáticas superan en 3 veces el límite superior normal. Valorar si el paciente presenta otros factores de riesgo de alteración hepática
  • Durante el tratamiento:
    • Una vez iniciado el tratamiento realizar pruebas de función hepática a las 3, 6, 12 y 24 semanas desde el inicio o al incrementar la dosis, y posteriormente cuando esté clínicamente indicado. Si se observa una elevación de las enzimas hepáticas, repetir la analítica dentro de las 48 horas siguientes.
  • Suspender inmediatamente el tratamiento si el paciente presenta signos o síntomas sugestivos de daño hepático o se observa un incremento de las enzimas hepáticas de 3 veces el valor superior normal
  • Informar a los pacientes sobre los síntomas sugestivos de daño hepático, indicándoles que, en el caso de que se presenten, busquen inmediatamente atención médica.

Recientemente, el 26 de septiembre, la EMA ha publicado2 la opinión del CHMP, Comité de Medicamentos de Uso Humano, formado por expertos de los 28 estados miembros, con competencias sobre medicamentos de registro centralizado, como es este caso. En la reunión del CHMP de los días 22 a 25 septiembre se acordó que los datos existentes no son suficientes para "contraindicar" formalmente el uso de agomelatina en mayores de 75 años, indicando las "precauciones" solo en cuanto a nivel de funcionamiento hepático. Las propuestas del CHMP que se remitirán a la Comisión Europea para su ratificación son:

Información para los pacientes

Se han notificados problemas hepáticos en pacientes que utilizaron agomelatina (Valdoxan^® /Thymanax^®) para tratar la depresión mayor. Para minimizar el riesgo de daños en el hígado, los pacientes deben tener presente los siguientes consejos:

• En el inicio y periódicamente durante el tratamiento con (Valdoxan^® /Thymanax^®), su médico comprobará que su hígado está funcionando correctamente. Si se detectan problemas en el hígado, el médico suspenderá el tratamiento inmediatamente.
• Es importante que usted sea consciente de los signos y síntomas de daño hepático, que incluyen orina oscura, heces de color claro, piel y ojos amarillos, dolor en la región abdominal superior derecha, y cansancio prolongado e inexplicable. Debe dejar de tomar el medicamento inmediatamente y acudir al médico urgente si aparecen estos síntomas.
• Un folleto con más información sobre el riesgo de efectos secundarios en el hígado se distribuirá a todos los pacientes que están tomando (Valdoxan^® /Thymanax^®). Si tiene alguna pregunta o preocupación debe hablar con su médico o farmacéutico.

Información para profesionales sanitarios

Los profesionales sanitarios deben seguir las siguientes recomendaciones:

• Se deben realizar pruebas de la función hepática basal en todos los pacientes, y el tratamiento no debe iniciarse en pacientes con transaminasas superior a 3 veces el límite superior normal.
• La función hepática deberá controlarse regularmente durante el tratamiento, a las 3, 6, 12 y 24 semanas y regularmente después cuando esté clínicamente indicado.
• El tratamiento se suspenderá inmediatamente si el aumento de las transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior de lo normal, o si los pacientes presentan síntomas o signos de daño hepático potencial.
• Los pacientes deben ser informados de los síntomas de daño hepático potencial y de la importancia de la monitorización o seguimiento de la función hepática, y se debe aconsejar que si aparecen estos síntomas deje de tomar (Valdoxan^® /Thymanax^®) inmediatamente y buscar asesoramiento médico de manera urgente.

La AEMPS emitirá una nueva nota informativa cuando se publique la decisión final de la Comisión Europea con las correspondientes recomendaciones del CHMP arriba indicadas.

Referencias

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Agomelatina (Thymanax^®, Valdoxan^®) y toxicidad hepática: nuevas recomendaciones de uso. Nota informativa MUH (FV) 14/2014, de 15 de septiembre de 2014. Disponible en la página web de la AEMPS: http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2014/NI-MUH_FV_14-2014-agomelatina.htm (consultado 02 octubre 2014).
2. European Medicines Agency. EMA confirms positive Benefit-risk for antidepresant Valdoxan/ Thymanax (agomelatine). Press Release, 26 September 2014, Ref. nº EMA/577812/2014. Disponible en la página web de la EMA: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2014/09/news_detail_002173.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1 (consultado 02 octubre 2014)