Lamotrigina y casos notificados de linfohistiocitosis hemofagocítica a nivel internacional: Canadá y Europa

La agencia reguladora de medicamentos de Canadá ha informado del riesgo de grave reacción adversa asociada a tratamientos con lamotrigina: casos de linfohistiocitosis hemofagocítica, con un inicio tardío de los síntomas (aproximadamente 1 a 4 semanas). La tasa de supervivencia de los pacientes se estimó en menos del 10% antes de la terapia inmunomoduladora.

La agencia de medicamentos de Canadá, Health Canada, ha informado1 de la identificación de casos internacionales de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH del inglés hemophagocytic lymphohistiocytosis) sospechosos de estar asociados con tratamiento con lamotrigina.

La lamotrigina (Crisomet®, Labileno®, Lamictal® y EFG) es un agente anticonvulsivante derivado de feniltriazina2. Se piensa que estabiliza las membranas neuronales bloqueando los canales de sodio sensibles al voltaje, que inhiben la liberación de neurotransmisores de aminoácidos excitadores (por ejemplo, glutamato, aspartato) que se cree que juegan un papel en la generación y propagación de las crisis epilépticas. La lamotrigina está indicada para su uso como monoterapia después de la retirada de fármacos antiepilépticos concomitantes y como terapia complementaria para el tratamiento de la epilepsia en pacientes que no están controlados satisfactoriamente con la terapia convencional. También está indicado como terapia complementaria para el tratamiento de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. La lamotrigina ha estado en el mercado canadiense desde el 31 de diciembre de 1995. Ha habido aproximadamente un millón de recetas de lamotrigina en Canadá cada año durante los últimos 5 años3.

La HLH es un trastorno hematológico poco frecuente y potencialmente mortal caracterizado por una activación inmune extrema que produce inflamación patológica4,5. La función defectuosa de las células citotóxicas junto con la proliferación y activación descontroladas de macrófagos conduce a una producción excesiva de citoquinas, desregulación del sistema inmunológico y en última instancia, daños en tejidos y órganos. Clínicamente, la HLH se caracteriza por fiebre, erupción cutánea, síntomas neurológicos, hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatía y citopenias, entre otros4-6. Los signos y síntomas clínicos son relativamente inespecíficos y se superponen con otras enfermedades; por lo tanto, el diagnóstico a menudo se retrasa6. La HLH también se puede confundir con otras reacciones adversas graves relacionadas con el sistema inmunitario, como la Reacción de Medicamentos con Eosinofilia y los Síntomas Sistémicos (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). La HLH se diferencia generalmente de otros trastornos inmunitarios intrínsecos y reactivos por la gravedad de la inflamación patológica4. Hay dos tipos de HLH: genética y adquirida7. El tipo genético generalmente se diagnostica en la infancia, con una causa genética primaria. La HLH adquirida puede ocurrir a cualquier edad secundaria a infecciones, enfermedades autoinmunes y tumores malignos.

Desde diciembre de 1994 hasta septiembre de 2017, se identificaron 8 casos de HLH confirmados, o presuntos, asociados con el uso de lamotrigina en niños y adultos en todo el mundo a partir de otras agencias reguladoras y la literatura científica8-11. Al 30 de junio de 2018, no se han identificado casos canadienses. Todos los casos internacionales resultaron ser graves y requirieron hospitalización. En 7 casos, los pacientes mejoraron después del tratamiento de HLH y la suspensión de lamotrigina. Un caso tuvo un desenlace fatal. Todos los pacientes tuvieron biopsias de médula ósea positivas compatibles con hemofagocitosis y todos los casos tuvieron una relación temporal plausible con el inicio de lamotrigina.

La HLH inducida por lamotrigina se considera una reacción adversa grave con un inicio tardío de los síntomas (aproximadamente 1 a 4 semanas)2. La tasa de supervivencia de los pacientes se estimó en menos del 10% antes de la terapia inmunomoduladora4,6. Dado el la progresión rápida y la gravedad de la HLH, el diagnóstico y el tratamiento tempranos son fundamentales para la supervivencia del paciente4-6.

Si bien el número de casos identificados hasta la fecha es bajo, los profesionales de la salud deben conocer este riesgo potencial. En consecuencia, las secciones Advertencias y precauciones, Reacciones adversas (Reacciones adversas a medicamentos posteriores a la comercialización) e Información al consumidor de la monografía canadiense de medicamentos con lamotrigina se han actualizado para incluir el riesgo de HLH. Simultáneamente, en la Unión Europea también se ha incluido recientemente [ver comentario siguiente de Información de seguridad procedente de la evaluación periódica de los datos de farmacovigilancia que decide el Comité Europeo para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC)]

Recomendaciones

Los profesionales sanitarios deben tener en cuenta las siguientes recomendaciones que se incluirán en la monografía para prescribir o ficha técnica2:

• Se ha producido una linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) en pacientes pediátricos y adultos que toman lamotrigina para diversas indicaciones, y se desarrollan en aproximadamente 1 a 4 semanas después del inicio de la lamotrigina.
• La HLH es un trastorno potencialmente mortal de la activación inmune patológica caracterizada por signos y síntomas clínicos de inflamación sistémica extrema, y se asocia con altas tasas de mortalidad si no se reconoce y trata de forma temprana.
• Los hallazgos comunes de HLH incluyen erupción cutánea, fiebre, hepatoesplenomegalia, linfadenopatía, citopenias, síntomas neurológicos, ferritina sérica alta, pruebas anormales de función renal y hepática y anomalías de la coagulación.
• Los pacientes que desarrollan estos signos y síntomas deben ser evaluados de inmediato y debe considerarse un diagnóstico de HLH. El tratamiento con lamotrigina debe interrumpirse a menos que se pueda establecer una etiología alternativa.
• La dosis inicial recomendada y las dosis posteriores de lamotrigina no deben superarse.

Referencias

1. Health Canada. Lamotrigine and international reports of hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). Health Product InfoWatch – November 2018: pag 3. Disponible en la web de Health Canada: https://www.canada.ca/content/dam/hc-sc/documents/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/health-product-infowatch-november-2018/hpiw-ivps-2018-11-eng.pdf (consultado 29 de noviembre de 2018).
2. Lamictal (lamotrigine) [product monograph]. Mississauga (ON): GlaxoSmithKline Inc.; 2018.
3. IQVIA, Canadian CompuScript Audit, years 2013 to 2017. Copyright 2018, reprinted with permission. All rights reserved.
4. Allen CE, McClain KL. Pathophysiology and epidemiology of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015; 2015: 177-82.
5. George MR. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: review of etiologies and management. J Blood Med 2014; 5:69-86.
6. McClain KL, Allen CE. Chapter 71. Inflammatory and malignant histiocytosis. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, et al., editors. Williams Hematology. 9th ed. New York (NY): McGraw-Hill; 2016.
7. Malinowska I, Machaczka M, Popko K. Hemophagocytic syndrome in children and adults. Arch Immunol Ther Exp 2014;62(5): 385-94.
8. FDA Drug Safety Communication: FDA warns of serious immune system reaction with seizure and mental health medicine lamotrigine (Lamictal). Silver Spring (MD): U. S. Food and Drug Administration; 2018 April 25. (consultado 29 octubre 2018).
9. Gümüş H, Kumandaş S, Per H, et al. Hemophagocytic syndrome associated with high-dose lamotrigine. Pediatr Int 2007; 49(5):672-3.
10. Yang YC, Jou ST, Chang YH, et al. Hemophagocytic syndrome associated with antiepileptic drug. Pediatr Neurol 2004; 30(5):358-60.
11. Ignaszewski M, Ignaszewski MJ, Kohlitz P. Lamotrigine-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis. Am J Ther 2017; 24(4): e493.