Fingolimod ▼ (Gilenya): nuevas contraindicaciones de uso en pacientes con patología cardiaca subyacente y recomendaciones de revisiones dermatológicas

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado de las nuevas recomendaciones de uso de fingolimod (Gilenya®) en pacientes de esclerosis múltiple: No utilizar Gilenya® en pacientes con afecciones cardiacas subyacentes, su uso en estos pacientes está actualmente contraindicado; vigilar la aparición de lesiones cutáneas y hacer una evaluación de la piel al inicio del tratamiento y posteriormente cada 6 a 12 meses según criterio médico.

Recientemente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 de nuevas recomendaciones de uso de fingolimod (Gilenya®). Es el único es el único medicamento con fingolimod actualmente autorizado en España. Se encuentra indicado en monoterapia, como tratamiento modificador del curso de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recurrente muy activa (ver su ficha técnica para una información más detallada).

Es conocido el riesgo de aparición de alteraciones graves en el ritmo cardiaco asociado a la administración de fingolimod y por ello ya se recogen precauciones especiales tanto en la ficha técnica como en la información sobre prevención de riesgos (materiales informativos sobre seguridad) de Gilenya®. No obstante, durante la última evaluación periódica de los datos de seguridad de este medicamento, el análisis acumulado de los casos de alteraciones cardiacas ha puesto de manifiesto un destacado número de pacientes que desarrollaron arritmias ventriculares polimórficas tras la administración de fingolimod. Entre los casos descritos se encuentran cuadros de fibrilación ventricular y de muerte súbita. En los pacientes fallecidos se observó que existían antecedentes personales de algún tipo de patología cardiaca.

En base a ello y al objeto de minimizar el riesgo de aparición de reacciones adversas graves en pacientes con afecciones cardiacas subyacentes, se ha contraindicado la administración de fingolimod en caso de:

• Pacientes con infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca descompensada o insuficiencia cardiaca clase III/IV de la New York Heart Association en los seis meses previos.
• Pacientes con arrítmias cardiacas graves que requieran tratamiento con antiarrítmicos de la Clase Ia (antagonistas canales de Na: disopiramida, procainamida, quinidina), o Clase III (bloqueantes de los canales de potasio: amiodarona, bretilio, sotalol).
• Pacientes con bloqueo auriculo-ventricular (AV) de segundo grado tipo Mobitz tipo II o bloqueo AV de tercer grado, o síndrome del seno enfermo, si no portan marcapasos.
• Pacientes con intervalo QT basal ≥ 500 milisegundos.

Adicionalmente la AEMPS informa que durante la última evaluación periódica de los datos de seguridad que acaba de mencionarse también ha sido revisado el conocido efecto inmunosupresor de fingolimod. Dentro de dicho contexto, se recuerda a los profesionales sanitarios que tal efecto predispone a los pacientes a un mayor riesgo de sufrir infecciones, así como al desarrollo de linfomas y de otras neoplasias malignas, especialmente cutáneas.

En relación con estas últimas, se han notificado casos de carcinoma de células basales así como de otras neoplasias de la piel entre las que se incluyen: melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de Merckel y sarcomas de Kaposi. Por ello, se recomienda a los profesionales sanitarios:

• Vigilar las lesiones cutáneas y llevar a cabo una evaluación de la piel, al inicio del tratamiento y posteriormente cada 6 a 12 meses según criterio médico.
• Advertir a los pacientes que no se expongan a la luz solar sin protección. Estos pacientes no deberán recibir fototerapia con radiación UVB ni fotoquimioterapia PUVA.

Tanto a la ficha técnica como al prospecto de Gilenya® serán actualizados para incorporar toda esta nueva información.

Recomendaciones para los médicos2

Las condiciones de utilización de fingolimod (Gilenya®) son muy estrictas. Un resumen de las cuales se muestran a continuación. La información para el médico debe contener los siguientes mensajes clave:

• Requisitos de la monitorización al inicio del tratamiento
• Antes de la primera dosis
• Realizar un ECG basal antes de la primera dosis de Gilenya®.
• Realizar la medición de la presión arterial antes de la primera dosis de Gilenya®. Realizar una prueba de la función hepática antes del inicio del tratamiento.
• Concertar una evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento con Gilenya® en pacientes con diabetes mellitus o con antecedentes de uveítis.
• Hasta las 6 horas después de la primera dosis
• Después de la administración de la primera dosis de Gilenya® monitorizar al paciente durante 6 horas por la posible aparición de signos y síntomas de bradicardia, incluyendo el control del pulso y de la presión arterial cada hora. Se recomienda monitorización ECG continua (a tiempo real).
• Realizar un ECG a final del periodo de monitorización de 6 horas.
• De >6 a 8 horas después de la primera dosis: Si a las 6 horas el paciente presenta la frecuencia cardiaca más baja de las observadas desde que se le administró la primera dosis del medicamento se debe prolongar la monitorización durante al menos 2 horas y hasta que la frecuencia cardiaca aumente de nuevo.
• Recomendación para la reanudación de la terapia de Gilenya® tras la interrupción del tratamiento. Se recomienda la misma monitorización de la primera dosis igual que con el inicio del tratamiento cuando:
• Se interrumpa el tratamiento durante un día o más durante las 2 primeras semanas de tratamiento.
• Se interrumpa el tratamiento durante más de 7 días durante las semanas 3 y 4 de tratamiento.
• Se interrumpa el tratamiento durante más de 2 semanas después de por lo menos 1 mes de tratamiento.
• Recomendación de monitorizar durante toda la noche después de la primera dosis (o si aplica la monitorización de la primera dosis durante la reanudación del tratamiento).
• Prolongar la monitorización de la frecuencia cardiaca durante al menos toda la noche en un centro médico y hasta resolución de las condiciones clínicas en los pacientes que requieren intervención farmacológica durante la monitorización al iniciar/reanudar el tratamiento. Repetir la monitorización de la primera dosis después de la segunda dosis de Gilenya®.
• Prolongar la monitorización de la frecuencia cardiaca durante al menos toda la noche en un centro médico y hasta la resolución de las condiciones clínicas en los pacientes:
• Con un bloqueo AV de tercer grado que aparezca en cualquier momento.
• Cuando a las 6 horas:
• Frecuencia cardiaca <45 lpm.
• Aparición de un bloqueo AV de segundo grado o superior.
• Intervalo QTc ³ 500 mseg.
• Gilenya® no está recomendado en los pacientes con:
• Bloque de segundo grado Mobitz tipoII o bloqueo AV de grado superior
• Síndrome del seno enfermo
• Bloqueo cardiaco sinoauricular
• Prolongación QTc >470 mseg (mujeres) o >450 mseg (hombres)
• Cardiopatía isquémica conocida incluyendo angina de pecho
• Enfermedad cerebrovascular
• Historia de infarto de miocardio
• Insuficiencia cardiaca congestiva
• Historia de paro cardiaco
• Apnea del sueño grave
• Historia de bradicardia sintomática
• Historia de síncope recurrente
• Hipertensión no controlada

Si se considera el tratamiento con Gilenya® en estos pacientes, los beneficios esperados deben superar los riesgos potenciales, y se debe pedir consejo a un cardiólogo para determinar la monitorización más adecuada. Al menos se recomienda prolongar la monitorización durante toda la noche.

• Gilenya® no está recomendado en pacientes que toman concomitantemente medicamentos antiarrítmicos de Clase Ia o Clase III.
• Gilenya® no está recomendado en pacientes que concomitantemente toman medicamentos que se sabe que disminuyen el ritmo cardiaco. Si en estos casos se considera el tratamiento con Gilenya® los riesgos esperados deben superar los riesgos potenciales y se debe pedir consejo a un cardiólogo para cambiar a un tratamiento que no disminuya el ritmo cardiaco o, si no es posible, para determinar la monitorización más adecuada. Se recomienda prolongar la monitorización al menos durante toda la noche.
• Gilenya® disminuye el recuento de linfocitos en la sangre periférica. Es necesario controlar antes del inicio del tratamiento y controlar durante el tratamiento con Gilenya® el recuento de linfocitos periféricos (CBC, de sus siglas en inglés).
• Gilenya® puede aumentar el riesgo de infecciones. El inicio del tratamiento con Gilenya® se debe posponer en pacientes con infección activa grave hasta su resolución. Durante las infecciones graves se debe considerar la suspensión del tratamiento. No se debe administrar de forma concomitante antineoplásicos, inmunomoduladores e inmunosupresores debido al riesgo de efectos añadidos sobre el sistema inmune. Por este motivo, la decisión de utilizar corticosteroides de forma concomitante y prolongada debe considerarse cuidadosamente.
• La necesidad de instruir a los pacientes para notificar inmediatamente a su médico los signos y síntomas de infecciones durante el tratamiento con Gilenya® y hasta los dos meses después de su interrupción.
• En cuanto al carcinoma de células basales se recomienda vigilancia, mediante la realización de un examen de la piel previo al inicio del tratamiento y posteriormente como mínimo una vez al año. En el caso que se detecten lesiones dudosas potencialmente indicativas de carcinoma de células basales, se debe derivar al paciente a un dermatólogo.
• Recomendaciones específicas en referencia a la vacunación en los pacientes que inician o estén en tratamiento con Gilenya®.
• La necesidad de una evaluación oftalmológica completa 3-4 meses después de iniciar el tratamiento con Gilenya® para la detección precoz de alteración visual por edema macular inducida por el medicamento.
• La necesidad de una evaluación oftalmológica durante el tratamiento con Gilenya® en pacientes con diabetes mellitus o con antecedentes de uveítis.
• El riesgo teratogénico de Gilenya®: la importancia de evitar el embarazo durante el tratamiento con Gilenya® y la necesidad de confirmar el resultado negativo de la prueba de embarazo antes del inicio del tratamiento. Esto se debe repetir a intervalos adecuados. La necesidad de advertir a las mujeres en edad fértil del riesgo potencial grave en el feto y de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante los dos meses después de la interrupción del tratamiento con Gilenya®.
• La necesidad de controlar la función hepática a los meses 1, 3, 6, 9 y 12 durante el tratamiento con Gilenya® y posteriormente de forma periódica.
• La necesidad de proporcionar a los pacientes la tarjeta recordatorio para el paciente.

Recomendaciones para los pacientes

La tarjeta recordatorio para el paciente3 debe contener los siguientes mensajes clave:

• Que se les va realizar un ECG al inicio y se les va medir la presión arterial antes de la primera dosis de Gilenya®.
• Que será necesario monitorizar su corazón por 6 o más horas después de la primera dosis de Gilenya®, incluyendo el control del pulso y de la presión arterial cada hora. Los pacientes podrían ser monitorizados con un ECG continuo durante las primeras 6 horas. Necesitarán un ECG a las 6 horas y en algunas circunstancias la monitorización supondrá la pernoctación en un centro médico.
• La necesidad de llamar a su médico en caso de interrumpir el tratamiento ya que la monitorización de la primera dosis puede tener que repetirse dependiendo de la duración de la interrupción y el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento con Gilenya®.
• La necesidad de notificar inmediatamente al médico los síntomas que indican un ritmo cardiaco lento (tales como mareo, vértigo, náuseas o palpitaciones, después de la primera dosis de Gilenya®.
• Gilenya® no está recomendada en pacientes con enfermedad cardiaca o en aquellos pacientes que toman concomitantemente medicamentos que se sabe que disminuyen el ritmo cardiaco y deben informar a cualquier médico que visiten que ellos están en tratamiento con Gilenya®.
• Los signos y síntomas de infecciones y la necesidad de notificarlos inmediatamente al médico durante el tratamiento con Gilenya® y hasta dos meses después de su interrupción.
• La necesidad de notificar inmediatamente al médico cualquier síntoma de alteración visual durante el tratamiento con Gilenya® y hasta dos meses después de finalizar el tratamiento.
• Que Gilenya® es teratogénico y por ello las mujeres en edad fértil deben:
• Realizarse una prueba de embarazo.
• Estar utilizando un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Gilenya® y al menos durante los 2 meses después de la interrupción del tratamiento.
• Notificar inmediatamente al médico cualquier embarazo (intencionado o no intencionado) durante el tratamiento con Gilenya® y al menos durante los 2 meses después de la interrupción del tratamiento.
• La necesidad de una prueba de la función hepática antes de iniciar el tratamiento y de la monitorización de la función hepática a los meses 1, 3, 6, 9 y 12 durante el tratamiento con Gilenya® y posteriormente de forma periódica.

Referencias:

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Fingolimod (▼Gilenya): nuevas contraindicaciones de uso en pacientes con patología cardiaca subyacente y recomendaciones de revisiones dermatológicas. Nota informativa MUH (FV), 11/2017, de 6 de noviembre de 2017. Disponible en la página web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2017/NI-MUH_FV_11-2017-gilenya.htm (consultado 24 noviembre 2017).
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. ▼Gilenya, ficha técnica. Disponible en la página web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/11677005/FT_11677005.pdf (consultado 24 noviembre 2017).
3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Aspectos importantes a recordar en el tratamiento con ▼Gilenya (fingolimod). Tarjeta recordatorio para el paciente. Disponible en la página web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas.do?metodo=verAnexo&CDoliId=454 (consultado 24 noviembre 2017