Denosumab (PROLIA®, ▼ XGEVA®): riesgo de una nueva neoplasia maligna primaria (NMP) como reacción adversa

La agencia responsable de medicamentos de Singapur ha incluido en la “información para prescribir” (similar a la ficha técnica española y europea) nueva información sobre el riesgo de aparición de nuevas neoplasias malignas primarias en pacientes tratados con denosumab. Aún con débiles evidencias, se ha preferido indicarlo como posible reacción adversa para conocimiento del médico prescriptor.

La autoridad de medicamentos de Singapur, The Health Sciences Authority (HSA) ha anunciado1 que el prospecto del denosumab (Prolia®, ▼Xgeva®) se está actualizando para incluir la posible incidencia de un riesgo de nuevas neoplasias malignas primarias (NMP) como una reacción adversa.

Denosumab es un anticuerpo monoclonal indicado para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto –tales como fractura patológica, radioterapia ósea, compresión de la médula espinal o cirugía ósea– en adultos con neoplasias avanzadas de afectación ósea, y para el tratamiento de adultos y adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de células gigantes de hueso no resecable o cuando la resección quirúrgica implique morbilidad grave.

El RANKL se expresa como una proteína soluble o transmembrana. El RANKL es esencial para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, el único tipo de célula responsable de la resorción ósea. El aumento de la actividad osteoclástica, estimulada por el RANKL es un mediador clave de la destrucción ósea en la enfermedad ósea metastásica y mieloma múltiple. En cuanto a su mecanismo de acción, denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al RANKL, lo que impide que la interacción del RANKL/RANK se produzca y provoca la reducción del número y la función de los osteoclastos, lo cual se traduce en una disminución de la resorción ósea y de la destrucción ósea inducida por el cáncer.

Los tumores de células gigantes de hueso se caracterizan por la expresión del ligando del RANK por células neoplásicas del estroma y por la expresión del RANK por células gigantes osteoclastos. En pacientes con tumor de células gigantes de hueso, denosumab se une al ligando del RANK, reduciendo significativamente o eliminando las células gigantes osteoclastos. Consecuentemente, la osteolisis se reduce y el estroma del tumor proliferativo se remplaza por no proliferativo, diferenciándose un tejido denso en el nuevo hueso.

En una revisión de rutina de denosumab en febrero de 2018, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) notó que la incidencia de NMP se había notificado con más frecuencia en pacientes con neoplasias óseas avanzadas tratadas con denosumab (▼Xgeva®, 120 mg una vez al mes) en comparación con el ácido zoledrónico (4 mg una vez al mes). Si bien las diferencias absolutas en las tasas de eventos fueron pequeñas y no se identificó un mecanismo causal claro, la EMA no pudo excluir que existiera un mecanismo potencial vinculado a una respuesta inmunitaria alterada con el uso de denosumab. En consecuencia, se actualizó la información de la ficha técnica en la Unión Europea (UE) para ▼Xgeva® para incluir información sobre el desequilibrio en NMP observado en estudios clínicos. También se emitió en la UE una Comunicación directa a los profesionales de la salud (DHPC por sus siglas en inglés) para informarles sobre este riesgo potencial, tal como se difundió2 en España en mayo de 2018.

La HSA de Singapur no ha recibido ninguna notificación a nivel nacional de eventos adversos de tipo NMP asociado con el uso de denosumab.

Recomendaciones

Tal como la AEMPS difundió en el pasado mes de mayo de 2018 a través de una DHPC2, se describen a continuación las recomendaciones:

• En los ensayos clínicos realizados en pacientes con neoplasias malignas avanzadas, se ha observado una mayor frecuencia de nuevas neoplasias primarias en los pacientes tratados con ▼Xgeva® (denosumab) en comparación con aquellos tratados con ácido zoledrónico.
• La incidencia acumulada de nuevas neoplasias primarias al año fue del 1,1% en los pacientes tratados con denosumab en comparación con el 0,6% en los pacientes tratados con ácido zoledrónico.
• No se observó ningún patrón que pueda relacionar el tratamiento con tipos de cáncer específicos o con neoplasias concretas.

Referencias

1. Health Sciences Authority (HSA). Potential risk of new Primary malignancy with Xgeva®. Adverse Drug Reaction News, 28 December 2018; 20 (3): 1-2. Disponible en la página web de la HSA: https://www.hsa.gov.sg/content/dam/HSA/HPRG/Safety_Alerts_Product_Recalls_Enforcement/Adverse_Drug_Reaction_News/2018/ADR_News_Dec2018_Vol20_No3.pdf (consultado a 28 de mayo de 2019).
2. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). ▼Xgeva® (denosumab): riesgo de nuevas neoplasias malignas primarias. Comunicación dirigida a profesionales sanitarios. Mayo 2018. Disponible: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2018/Denosumab-XGEVA_DHPC_Neoplasias-malignas-primarias-16-mayo-2018.pdf (consultado a 28 de mayo de 2019).

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