Denosumab (Prolia®): posible riesgo de fracturas vertebrales múltiples tras la suspensión del tratamiento

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha informado de que se han notificado casos de fractura vertebrales, algunas múltiples, tras la suspensión del tratamiento con Prolia® (denosumab).

Se recuerda que Prolia® únicamente se debe de utilizar en pacientes con elevado riesgo de fracturas y se recomienda a los profesionales sanitarios considerar, antes de comenzar a tratar al paciente, la posible aparición de fracturas vertebrales múltiples al retirar el tratamiento.

Cuando se interrumpa el tratamiento se deben seguir las recomendaciones de las guías de práctica clínica, en relación con la estrategia terapéutica a seguir, además de realizar una estrecha vigilancia del paciente.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado1 del posible riesgo de fracturas vertebrales múltiples tras la suspensión del tratamiento con denosumab (Prolia®). Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) indicado para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto. Prolia® (denosumab) es un medicamento autorizado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en varones con riesgo elevado de fracturas, para el tratamiento de la pérdida ósea asociada con la supresión hormonal en hombres con cáncer de próstata con riesgo elevado de fracturas, y para el tratamiento de la pérdida ósea asociada con el tratamiento sistémico a largo plazo con glucocorticoides en adultos con riesgo elevado de fracturas (ver ficha técnica de Prolia®).

A pesar de no existir una caracterización completa de este riesgo y de que no se ha modificado la ficha técnica del medicamento, existe preocupación por los casos notificados al Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de uso Humano (SEFV-H) de fracturas vertebrales (algunas múltiples) tras la suspensión del tratamiento. Por este motivo, la AEMPS ha tratado este tema en su Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano (CSMH), con la participación de expertos en el tratamiento de la osteoporosis, a fin de revisar la información disponible y valorar si se pueden establecer en España recomendaciones sobre el manejo de este posible riesgo.

Información disponible

Hasta el 26 de abril de 2019 se han notificado al SEFV-H un total de 64 casos de sospechas de fracturas vertebrales tras la suspensión del tratamiento con Prolia® (diagnosticadas después de 6 meses tras la última dosis administrada). En 44 casos notificados (del total de 64) las fracturas fueron múltiples, en 2 casos se notificó una sola fractura y en 18 de ellos se desconoce. También se han publicado series de casos en nuestro ámbito2.

Sin embargo, no se pueden obtener frecuencias de los datos de notificación espontánea, ni pueden determinarse factores de riesgo para la aparición de fracturas tras la suspensión del tratamiento.

Respecto a los datos sobre fracturas vertebrales tras la suspensión del tratamiento, fundamentalmente proceden de un subanálisis a posteriori del estudio FREEDOM3, por lo que estos datos deben manejarse con precaución. En este subanálisis se observó que tras la suspensión del tratamiento con denosumab o con placebo, la tasa de fracturas vertebrales fue similar en las pacientes independientemente del producto recibido [tasa de incidencia por 100 años-paciente: denosumab 7,1 (IC95% 5,2-9,)]; placebo 8,5 (IC95% 5,5-11,5)]. Sin embargo, la tasa de fracturas múltiples tras la suspensión del tratamiento fue superior para denosumab respecto a placebo [4,2 eventos/100 años-paciente (IC95% 2,8-5,7) vs. 3,2 (IC95%1,4-5,5)]. Adicionalmente, los resultados indican un riesgo de fractura vertebral múltiple cuatro veces mayor [(odds ratio: 3,9 (IC95% 2,1-7,2)] en las pacientes con fracturas previas al tratamiento respecto a las que no las tenían.

Conclusiones

Los casos notificados de fracturas vertebrales múltiples y el incremento de riesgo observado en el subanálisis del estudio FREEDOM en pacientes con fractura previa, apuntan a un riesgo incrementado de éstas tras la suspensión del tratamiento. La información disponible no permite identificar a los pacientes que pudieran estar expuestos a un mayor riesgo de fracturas múltiples tras la retirada del medicamento.

Sería imprescindible llevar a cabo estudios específicos que cuantificaran el riesgo de fracturas tras la suspensión del tratamiento, en particular de fracturas múltiples, así como los posibles factores asociados.

En relación a cuál debe ser la mejor estrategia terapéutica tras la interrupción de denosumab, algunas guías clínicas4,5 recomiendan utilizar otro fármaco antiresortivo tras su suspensión, aunque se reconoce que la evidencia científica sobre sus efectos es muy limitada.

Recomendaciones

Como consecuencia de todo lo anterior, la AEMPS recomienda a los médicos prescriptores:

• Utilizar solo denosumab (Prolia®) en pacientes de alto riesgo de fracturas y en el contexto de sus indicaciones autorizadas.
• Antes de comenzar un tratamiento con denosumab (Prolia®), se debe considerar el posible riesgo de fracturas vertebrales múltiples que puede ocurrir tras su suspensión, consultando previamente con un especialista en el tratamiento de la osteoporosis.
• Antes de iniciar el tratamiento, informar a los pacientes sobre este posible riesgo y advertirles de que no suspendan el tratamiento sin consultar previamente con su médico.
• Si se ha de interrumpir el tratamiento con denosumab (Prolia®), seguir las recomendaciones de las guías de práctica clínica4,5 en relación a la estrategia terapéutica a seguir y llevar a cabo una vigilancia estrecha del paciente.
• Además, se recuerda que denosumab (Prolia®) puede ocasionar osteonecrosis del maxilar y que deben llevarse a cabo las acciones preventivas recomendadas, informando detalladamente al paciente, para lo que se puede utilizar la tarjeta de información para el paciente.

Referencias

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Prolia® (denosumab): posible riesgo de fracturas vertebrales múltiples tras la suspensión del tratamiento. Nota Informativa MUH (FV), 09/2019, 5 de junio de 2019. Disponible en la web de la AEMPS: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2019/docs/NI_MUH_FV-9-2019-denosumab.pdf (consultado a 1 de julio de 2019).
2. Fernández E, Benavent D, Bonilla G, et al. Rebound-associated multiple vertebral fractures after discontinuation of denosumab: nine cases report. Ann Rheum Dis. 2018; 77(suppl. 2): 450.
3. Cummings SR, Ferrari S, Eastell R, et al. Vertebral fractures after discontinuation of denosumab: a post hoc analysis of the randomized placebo-controlled FREEDOM Trial and its Extension. J Bone Miner Res. 2018; 33: 190-8. DOI.org/10.1002/jbmr.3337.
4. Sociedad Española de Reumatología (SER). Recomendaciones SER sobre osteoporosis (2018). Disponible en la web: https://www.ser.es/wp-content/uploads/2018/03/Recomendaciones_OP_DEF.pdf
5. National Osteoporosis Guideline Group 2017. Clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis (actualizado a julio 2018). Disponible en: https://www.sheffield.ac.uk/NOGG/NOGG%20Guideline%202017.pdf