▼ Cotellic® (cobimetinib): Advertencias adicionales en relación con el riesgo de hemorragia y rabdomiólisis. Nuevas recomendaciones de modificación de dosis

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha acordado que el laboratorio titular informe a los profesionales sanitarios, mediante carta personalizada (DHPC), del riesgo de hemorragias y de rabdomiólisis asociado a dosis altas de cobimetinib (Cotellic®). Las recomendaciones son concretas en relación con hemorragias y cuadros de rabdomiólisis: Se aconseja interrumpir el tratamiento con Cotellic® si la hemorragia es de grado 3 o 4 y dicho tratamiento no se reiniciará si la hemorragia fue de grado 4 o cerebral. Adicionalmente se advierte que cobimetinib debe emplearse con cuidado en pacientes con factores de riesgo de sangrado. En particular, se deberá interrumpir el tratamiento con Cotellic® en caso de rabdomiólisis, elevación de CPK sintomática o elevación asintomática de CPK de grado 4.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) junto con el resto de agencias nacionales europeas, ha informado1 a través de cartas personalizadas dirigidas a los profesionales sanitarios (DHPC, Direct Healthcare Professional Communication en la Unión Europea) remitidas por el laboratorio titular de la autorización de la comercialización de Cotellic® (cobimetinib), algunas recomendaciones para reducir el riesgo de hemorragias y de casos de rabdomiólisis.

Cotellic® 20 mg comprimidos está indicado en combinación con vemurafenib (Zelboraf® 240 mg comprimidos) para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con una mutación BRAF V600.

Antecedentes sobre cuadros de hemorragia

La hemorragia es una reacción adversa conocida para Cotellic®. Sin embargo, un análisis de los informes de seguridad posautorización (IPS, o PSUR del ­inglés) y de los ensayos clínicos en curso ha identificado eventos hemorrágicos adicionales graves en pacientes que recibieron tratamiento con este medicamento. En el momento del análisis, se han notificado un total de 30 casos de hemorragia grave, de entre 2.817 pacientes expuestos a Cotellic®. Los eventos incluyen hemorragias intracraneales y del tracto gastrointestinal. En la mayoría de los casos de hemorragias graves, los pacientes presentaban factores de riesgo adicionales para sangrado, como metástasis en el sistema nervioso central, trastornos gastrointestinales pre-existentes y/o administración concomitante de medicación susceptible de aumentar el riesgo hemorrágico (p. ej., terapia antiagregante o anticoagulante).

Antecedentes en relación con rabdomiólisis y los niveles elevados de CPK

Inicialmente se notificó un caso de rabdomiólisis en cada brazo de tratamiento del estudio fase III GO28141 (Cotellic®+vemurafenib vs placebo+ vemurafenib). Desde entonces, se han notificado casos adicionales tanto en el ámbito posautorización como a partir de otros ensayos clínicos en curso. Para prevenir una rabdomiolisis se realizarán determinaciones de CPK y creatinina al inicio del tratamiento y después mensualmente. En caso de confirmarse rabdomiolisis, o que se determine una elevación de CPK sintomática o elevación asintomática de CPK de grado 4, se deberá interrumpir el tratamiento con Cotellic®.

Recomendaciones sobre el riesgo de hemorragia grave

1. Se han notificado casos de eventos hemorrágicos graves, incluyendo sangrados intracraneales y del tracto gastrointestinal, en pacientes que recibieron tratamiento con Cotellic® en los ensayos clínicos y durante la experiencia posautorización del producto.
2. Se deberá interrumpir el tratamiento con Cotellic® en caso de aparición de hemorragias de grado 3 o 4. No se deberá reiniciar dicho tratamiento ante sangrados de grado 4, o episodios de hemorragia cerebral asociados a la administración del producto. Tras hemorragias de grado 3, si se considera la posibilidad de volver a administrar cobimetinib, se deberá realizar en cada caso concreto una valoración de la relación beneficio-riesgo. Tras interrumpir el tratamiento con cobimetinib, podrá seguir administrándose vemurafenib, siempre que esté clínicamente indicado.
3. Cotellic® se debe usar con precaución en pacientes con factores de riesgo de sangrado, como es el caso, de aquellos que presenten metástasis cerebrales, y/o estén tomando concomitantemente medicación susceptible de aumentar el riesgo hemorrágico (por ejemplo terapia antiagregante plaquetaria y anticoagulante).

Se aconseja explicar, tanto a los pacientes como a sus cuidadores, los riesgos asociados al tratamiento con este medicamento.

Recomendaciones acerca de rabdomiólisis y elevaciones de creatina fosfoquinasa (CPK)

1. Se han notificado casos de rabdomiolisis y elevaciones de los niveles de CPK en sangre, en pacientes que recibieron tratamiento con Cotellic® en los ensayos clínicos y durante la experiencia posautorización del producto.
2. Antes de iniciar el tratamiento con cobimetinib deberá medirse, tanto la concentración sérica basal de CPK como los niveles de creatinina. Asimismo, durante el tratamiento deberán realizarse determinaciones mensuales (o según esté clínicamente indicado) de ambos parámetros. En caso de elevación de los niveles séricos de CPK deberá comprobarse si existen, signos y síntomas de rabdomiólisis asociados, u otras causas de elevación de la misma.
3. Si se produce una elevación de CPK de grado ≤3, asintomática y se ha descartado la existencia de rabdomiólisis, no es necesario modificar la dosificación de Cotellic®.
4. Se deberá interrumpir el tratamiento con Cotellic® en caso de rabdomiólisis, elevación de CPK sintomática o elevación asintomática de CPK de grado 4.

• Si no hay mejoría en 4 semanas, no se debe reiniciar el tratamiento con Cotellic®.
• Si la intensidad mejora en al menos un grado en 4 semanas, se puede reiniciar el tratamiento con Cotellic® bajo estrecha vigilancia y con la dosis previa reducida en 20 mg.
• La administración de vemurafenib (Zelboraf®) puede continuar durante cualquier cambio en la dosificación de Cotellic®.

Se aconseja explicar, tanto a los pacientes como a sus cuidadores, los riesgos asociados al tratamiento con este medicamento.

Referencias

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. ▼Cotellic® (cobimetinib): advertencias adicionales en relación con el riesgo de hemorragia y rabdomiólisis. Nuevas recomendaciones de modificación de dosis. Comunicación dirigida a profesionales sanitarios, abril de 2017. Disponible en la web: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2017/2014-04-19COTELLICDHPCFINAL.pdf (citado 06 junio 2017)