Ciproterona acetato (ANDROCUR®; en asociación como DIANE® y EFG) en tratamiento prolongado asociado a meningiomas: resultados de un estudio epidemiológico en Francia

La Agencia Francesa de Seguridad de Medicamentos (ANSM) ha informado de los resultados de un estudio epidemiológico sobre el tratamiento prolongado con medicamentos con ciproterona (Androcur®) y el riesgo de meningiomas, una vez que se detectó en 2009 y se incluyeron advertencias y recomendaciones en 2011 al respecto de este riesgo de meningiomas. Los resultados de este estudio sugieren que el riesgo de meningioma se multiplica por 7 en las mujeres tratadas con altas dosis durante un período prolongado (más de 6 meses) y se multiplica por 20 después de 5 años de tratamiento.

La Agencia Francesa de Seguridad de Medicamentos y de Productos de Salud (ANSM) ha informado1 de los resultados de un estudio epidemiológico sobre la existencia del riesgo de meningioma en caso de uso prolongado de medicamentos con ciproterona acetato (Androcur® y en asociación con estrógenos como el Diane® y EFG).

Desde 2009, el acetato de ciproterona ha sido objeto de vigilancia especial a raíz de la señal emitida por Francia a nivel europeo sobre el riesgo de meningioma. La evaluación de esta señal por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) llevó a la inclusión de este riesgo en la ficha técnica del medicamento en 2011.

Para aclarar la relación entre la toma del medicamento y el riesgo de meningioma, el Seguro de Salud de Francia ha realizado un estudio farmacoepidemiológico. Los resultados de este estudio sugieren que el riesgo de meningioma se multiplica por 7 en las mujeres tratadas con altas dosis durante un período prolongado (más de 6 meses) y se multiplica por 20 después de 5 años de tratamiento.

Dados estos nuevos datos disponibles, la ANSM decidió crear un “comité científico especializado temporal” (CSST por sus siglas en francés) que tiene como objetivo analizar las condiciones de uso y la prescripción de estos medicamentos para limitar este riesgo. Reuniéndose por primera vez en junio de 2018, el CSST propuso que se desarrollasen recomendaciones con los profesionales sanitarios.

La ANSM ya recuerda que la presencia o un antecedente de meningioma es una contraindicación para el uso de este medicamento y que la aparición durante el tratamiento debe conducir a su interrupción.

El acetato de ciproterona es un derivado de la progesterona con propiedades anti-androgénicas. Las indicaciones dependen de la dosis de ciproterona.

Las tabletas de 50 mg están indicadas en mujeres, en el tratamiento de ciertas enfermedades hormonales que se manifiestan por un aumento en el sistema capilar (hirsutismo). En humanos, este medicamento se recomienda en algunas formas de cáncer de próstata.

Las tabletas de 100 mg tienen indicaciones en el tratamiento de la parafilia en combinación con el tratamiento psicoterapéutico.

El meningioma es un tumor, generalmente benigno, que se desarrolla a partir de las membranas que rodean el cerebro y la médula espinal (las meninges).

El riesgo de meningioma ya era conocido y mencionado en el prospecto y la ficha técnica del medicamento desde 2011 a raíz de una señal2 europea lanzada por Francia en 2009.

Por lo tanto, la ficha técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP; SmPC en inglés) y el prospecto del envase se han modificado para agregar:

• Una contraindicación en caso de “existencia o historia de meningiomas”.
• Una advertencia que indica que “casos de meningiomas (únicos y múltiples) se han reportado con el uso prolongado (varios años) de Androcur® en dosis de 25 mg y más por día. Si se diagnostica un meningioma en un paciente tratado con Androcur® 50 mg, se debe suspender el tratamiento”.
• Una indicación en la lista de reacciones adversas que “casos de meningioma (únicos y múltiples) se han notificado con el uso prolongado (varios años) de Androcur® a dosis de 25 mg y más por día”.

Los datos de la literatura científica muestran que la mayoría de los meningiomas asociados con el uso de ciproterona regresan al final del tratamiento3,4.

Resultados del estudio farmacoepidemiológico de Francia

Se realizó un estudio por el Seguro de Salud de Francia en colaboración con el departamento de neurocirugía del hospital Lariboisière, para investigar en las condiciones habituales de uso la relación entre la toma de la medicación, incluyendo dosis y duración del tratamiento, y la aparición de meningioma. Este estudio se realizó sobre 250.000 mujeres expuestas a la ciproterona, la comparación de los que recibieron dosis altas (más de 3 g, en 6 meses, por lo menos 3 cajas, y luego continuó el tratamiento), frente a baja exposición (menos de 3 g, en 6 meses, una o dos cajas, y luego suspendió el tratamiento). La aparición de meningioma en estas mujeres se controló durante 7 años. Los resultados completos estarán disponibles más adelante. Los resultados iniciales indican que la exposición a altas dosis de acetato de ciproterona con un mayor riesgo de meningioma – apoyó la neurocirugía – se multiplica por 7 en comparación con el grupo de mujeres de baja exposición y que interrumpieron el tratamiento.

También existe una fuerte relación entre la dosis y el efecto: el riesgo se multiplica por más de 20, más allá de una dosis acumulada de 60 g, con tratamientos de aproximadamente 5 años con 50 mg diarios, o de 10 años de tratamiento con 25 mg diarios (cuando el tratamiento se toma 20 días por mes).

Acciones de la Agencia Francesa de Seguridad de Medicamentos (ANSM)

A la vista de estos nuevos datos que indican que el riesgo de meningioma aumenta con la duración del uso y la dosis, la ANSM se reunió5 el 13 de junio de 2018 con un comité de expertos independientes (CSST), compuesto por endocrinólogos, endocrinólogo-pediatras, ginecólogos, neurocirujanos y dermatólogos.

En este contexto, la ANSM moviliza a las sociedades científicas para establecer recomendaciones para el uso de acetato de ciproterona, así como medidas de gestión de riesgos. Las recomendaciones serán discutidas en una reunión futura del CSST.

Debemos aclarar que en el medicamento Diane®, cada comprimido contiene 2 mg de acetato de ciproterona y 0,035 mg de etinilestradiol. No se incluyó en su ficha técnica el riesgo de “meningioma” como en el medicamento Androcur® comprimidos que contienen 50 mg de ciproterona acetato.

Bibliografía

1. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé. Androcur (acetate de cyproterone) et génériques: risque de méningiome lors dúne utilisation prolongée. Poin dínformation, 27-08-2018. Disponible en la web: https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Androcur-acetate-de-cyproterone-et-generiques-risque-de-meningiome-lors-d-une-utilisation-prolongee-Point-d-information (consultado 03 de septiembre de 2018).
2. Froelich, S. et al. Does cyproterone acetate promote multiple meningiomas? Endocrine abstracts 2008; 16: P158
3. Bernat, A. L. et al. Growth stabilization and regression of meningiomas after discontinuation of cyproterone acetate: a case series of 12 patients. Acta Neurochirurgica 2015; 157: 1741–6.
4. Botella, C., Coll, G., Lemaire, J.-J. & Irthum, B. Méningiomes intracrâniens et utilisation prolongée d’acétate de cyprotérone à dose conventionnelle chez la femme: à propos de deux cas de régression tumorale après arrêt du traitement. Neurochirurgie 2015; 61, 339–42.
5. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé. CSST méningiome et acétate de cyproterone. Séance du 13/06/2018. Acta de la reunión. Disponible en la web: https://www.ansm.sante.fr/content/download/148585/1957689/version/1/file/CR_CSST_Meningiome-Acetate-Cyproterone_2018-06-13.pdf (consultado el 06 de septiembre de 2018).