Azitromicina: aumento de la tasa de recaídas de neoplasias hematológicas y mortalidad en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha informado de los resultados de un ensayo clínico (aunque no se consideran lo suficientemente sólidos), como para asumir que la exposición prolongada a azitromicina* después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) (uso fuera de indicación) puede estar relacionada con un mayor riesgo de recaída de neoplasias hematológicas. Los riesgos de la exposición prolongada a azitromicina después de un TCMH pueden ser superiores a los beneficios esperados para el medicamento. Se cuestiona la seguridad del tratamiento profiláctico con azitromicina a largo plazo en esta población de pacientes.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha recomendado a los laboratorios titulares de autorización de medicamentos con azitromicina, el envío de una Carta1 a los profesionales sanitarios informando de nuevos riesgos en una indicación no autorizada, después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).

El ensayo clínico francés ALLOZITHRO2 “Evaluation of the efficacy of azithromycin to prevent bronchiolitis obliterans syndrome after allogenic hematopoietic stem cell transplantation” (N.º EudraCT: 2013-000499) patrocinado por la institución académica francesa perteneciente a los Hospitales de París, “Assistance publique des hôpitaux de Paris”, fue diseñado para evaluar si la administración profiláctica temprana de azitromicina mejoraba la supervivencia libre de disminución de la función respiratoria (flujo de aire) 2 años después de la realización de un TCMH.

Diseño del estudio: ensayo aleatorizado, controlado con placebo con grupos en paralelo, realizado en 19 centros académicos de trasplante en Francia, en el que se incluyeron pacientes ≥16 años sometidos a TCMH tras haber sufrido una neoplasia hematológica. El período de reclutamiento abarcaba desde febrero de 2014 hasta agosto de 2015. Fueron aleatorizados un total de 480 pacientes: 243 debían recibir azitromicina (250 mg) 3 veces por semana durante 2 años; 237 debían recibir placebo durante dos años, comenzando en el momento del régimen de acondicionamiento. Se evaluaron los efectos inmunomoduladores del tratamiento con azitromicina para la prevención a largo plazo del SBO.

• Objetivos principales del estudio: El objetivo primario de eficacia fue la supervivencia sin disminución del flujo de aire a los 2 años de la aleatorización. Los principales objetivos secundarios fueron la supervivencia global y el síndrome de bronquiolitis obliterante a los 2 años.
• Resultados del estudio: la administración del tratamiento (azitromicina vs placebo) finalizó el 26 de diciembre de 2016, es decir, a los trece meses de haber completado el reclutamiento. Tras revisar los datos de forma enmascarada (se analizaron los datos disponibles a fecha 26 de abril de 2017) el comité de supervisión de seguridad de los datos (DSMB) detectó un desequilibrio en el número de recaídas hematológicas (77 frente a 48 pacientes; HR [IC del 95%] = 1,6 [1,12-2,4] para azitromicina y placebo). Los autores concluyeron que, entre los pacientes sometidos a TCMH alogénico tras neoplasias hematológicas, la administración temprana de azitromicina como profilaxis empeoró la supervivencia sin disminución del flujo de aire en relación a placebo. Los autores determinaron que los resultados del estudio se veían limitados, entre otros factores, por la finalización prematura del mismo y concluyeron que el daño potencial asociado a la recaída requería de investigación adicional.

Evaluación sobre la seguridad

Los resultados del análisis de los datos disponibles no sugieren que este riesgo sea aplicable, ni a otras poblaciones de pacientes, ni a las indicaciones aprobadas en el uso a corto o largo plazo de azitromicina.

Si bien no ha podido identificarse el mecanismo exacto, y a pesar de la ausencia de otros datos que las corroboren, los resultados de este ensayo clínico se consideran lo suficientemente sólidos como para asumir que la exposición prolongada a azitromicina después de un TCMH (uso fuera de indicación) puede estar relacionada con un mayor riesgo de recaída de neoplasias hematológicas.

Los riesgos de la exposición prolongada a azitromicina después de un TCMH pueden ser superiores a los beneficios esperados para el medicamento. Se cuestiona la seguridad del tratamiento profiláctico con azitromicina a largo plazo en esta población de pacientes.

Recomendaciones

El ensayo clínico ALLOZITHRO, que investigaba el uso prolongado de azitromicina para prevenir el síndrome de bronquiolitis obliterante (SBO) en pacientes que habían sido sometidos a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) debido a una neoplasia hematológica, ha sido interrumpido prematuramente tras observarse un aumento del riesgo de recaídas en pacientes que recibían azitromicina en comparación con aquellos que recibían placebo.

• Aunque no ha podido identificarse con exactitud en este estudio el mecanismo por el que la azitromicina contribuyó al incremento del riesgo de sufrir recaídas de neoplasias hematológicas, se considera que la exposición prolongada a azitromicina después de un TCMH puede incluir riesgos que superan los beneficios.
• La azitromicina no está autorizada para la profilaxis del SBO en pacientes sometidos a TCMH.

Referencias

1. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Azitromicina: aumento de la tasa de recaídas de neoplasias hematológicas y mortalidad en pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas. Carta de seguridad para Profesionales sanitarios, mayo 2018. Disponible en la web: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2018/Azitromicina-2018-05-8.pdf.
2. Bergeron A et al. Effect of Azithromycin on Airflow Decline-Free Survival After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant: The ALLOZITHRO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017; 318(6): 557-66.