Carbamazepina durante el embarazo: riesgo potencial de microcefalia y menor tamaño en neonatos

La agencia reguladora de Nueva Zelanda ha informado sobre el riesgo potencial del uso de carbamazepina (Tegretol® y EFG) durante el embarazo de casos de microcefalia y de tamaño menor del bebé para su edad gestacional y complicaciones relacionadas con el calor corporal, en algunos casos mortales.

La autoridad reguladora de medicamentos de Nueva Zelanda, Medsafe (del inglés, Medicines and Medical Devices Safety Authority) ha actualizado la información del producto de carbamazepina (Tegretol® y EFG) para incluir los riesgos de que el bebé nazca con un tamaño pequeño para la edad gestacional o de microcefalia (la cabeza del bebé es más pequeña de lo esperado) (Medsafe, 2025).

La carbamazepina es un medicamento utilizado para tratar la epilepsia y otras afecciones como el trastorno afectivo bipolar. La información del producto ya incluía los riesgos conocidos de malformaciones congénitas y trastornos del neurodesarrollo.

Los riesgos de microcefalia y de tamaño pequeño para la edad gestacional se observaron recientemente en un estudio observacional con datos de registros de Dinamarca, Finlandia, Islandia, Noruega y Suecia (Christensen et al., 2024).

En la población general del estudio, hubo más de 4,4 millones de niños, incluidos 27 070 expuestos prenatalmente a un medicamento antiepiléptico, de los cuales 3424 estuvieron expuestos solo a carbamazepina.

Entre los hijos de mujeres con epilepsia, hubo más de 38 000 niños, incluidos 16 487 expuestos prenatalmente a un medicamento epiléptico, de los cuales 2669 estuvieron expuestos solo a carbamazepina.

Los autores informaron que, en la población general del estudio, la exposición a carbamazepina como monoterapia prenatal se asoció con un mayor riesgo de nacer con un tamaño pequeño para la edad gestacional (odds ratio ajustado [ORa]: 1,25; intervalo de confianza del 95 % [IC95 %]: 1,12-1,40) o con microcefalia (ORa: 1,43; IC95 %: 1,17-1,75). Los riesgos elevados se mantuvieron al restringir el análisis a los hijos de madres con epilepsia (tamaño pequeño para la edad gestacional: ORa: 1,27; IC95 %: 1,11-1,47; microcefalia: ORa: 1,51; IC95 %: 1,17-1,95) (Christensen et al, 2024).

El ser pequeño para la edad gestacional es un término que se utiliza para describir a un bebé con un peso inferior al esperado para su edad gestacional (número de semanas de embarazo). En Nueva Zelanda, se define como un peso fetal estimado o un peso al nacer inferior al percentil 10 personalizado (Te Whatu Ora – Health New Zealand, 2023).

La microcefalia se define como una circunferencia occipitofrontal de más de 2 desviaciones estándar por debajo de la media para la edad, el sexo y la etnia, lo que equivale a una medida inferior al percentil 3 (Paediatric Neurology Clinical Network, 2021).

Los bebés que nacen pequeños para la edad gestacional o con microcefalia pueden tener problemas de salud a corto y largo plazo (Christensen et al., 2024).
Los datos de dispensación farmacéutica de Nueva Zelanda indican que el uso de carbamazepina durante el embarazo ha disminuido gradualmente en los últimos 10 años, de más de 80 personas embarazadas a las que se les dispensó carbamazepina durante 2014 a menos de 50 durante 2023 (Te Whatu Ora – Health New Zealand).

Información para profesionales sanitarios

Se recomienda a las pacientes con riesgo de embarazo que utilicen métodos anticonceptivos eficaces mientras toman carbamazepina y durante las dos semanas posteriores a la última dosis.

En la información de las fichas técnicas de medicamentos europeos con carbamazepina (Tegretol® y EFG) se describen la siguiente información con precauciones, que deben tenerse presentes en todos los casos:

Riesgo relacionado con los medicamentos antiepilépticos en general:

-Todas las mujeres en edad fértil que estén recibiendo tratamiento con antiepilépticos, y especialmente las mujeres que estén embarazadas o tengan intención de quedarse embarazadas, deberán recibir asesoramiento médico especializado sobre los posibles riesgos para el feto, derivados tanto de las crisis como del tratamiento antiepiléptico.

-Debe evitarse la interrupción repentina del tratamiento con un fármaco antiepiléptico, ya que ello puede provocar crisis que podrían tener consecuencias graves para la mujer y para el feto.

-Siempre que sea posible, se prefiere la monoterapia para tratar la epilepsia durante el embarazo, ya que el tratamiento con varios fármacos antiepilépticos podría asociarse a un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de la combinación de fármacos antiepilépticos.

Riesgos relacionados con la carbamazepina:

-Carbamazepina atraviesa la placenta en humanos. La exposición prenatal a la carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y producir otros efectos adversos en el desarrollo. En los seres humanos, la exposición a la carbamazepina durante el embarazo se asocia a una frecuencia de malformaciones importantes entre 2 y 3 veces mayor que la de la población general, en la que la frecuencia es del 2 al 3 %. Se han notificado malformaciones en la descendencia de mujeres que utilizaron carbamazepina durante el embarazo, que incluyen defectos del tubo neural (espina bífida), defectos craneofaciales como labio leporino o fisura palatina, malformaciones cardiovasculares, hipospadias, hipoplasia de los dedos y otras anomalías que afectan a varios sistemas corporales. Se recomienda una vigilancia prenatal especializada para detectar estas malformaciones. Se han notificado trastornos del desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que utilizaron carbamazepina, sola o en combinación con otros fármacos antiepilépticos, durante el embarazo. Los resultados de los estudios relacionados con el riesgo de trastornos del desarrollo neurológico en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios, por lo que no puede descartarse un riesgo.

- La carbamazepina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que se considere que el beneficio es superior a los riesgos tras una cuidadosa consideración de las opciones de tratamiento alternativas adecuadas. La mujer debe estar plenamente informada y comprender los riesgos asociados al uso de carbamazepina durante el embarazo.

-Los datos disponibles indican que el riesgo de malformaciones con carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras llevar a cabo una cuidadosa evaluación de los riesgos y los beneficios, no hay una opción de tratamiento alternativa adecuada y se continúa el tratamiento con carbamazepina, se debe utilizar en monoterapia y a la dosis mínima eficaz, y se recomienda vigilar los niveles plasmáticos. La concentración plasmática podría mantenerse en el tramo inferior del intervalo terapéutico, de 4 a 12 μg/ml, siempre que se mantenga el control de las crisis epilépticas.

-Se ha notificado que algunos fármacos antiepilépticos, como la carbamazepina, disminuyen los niveles séricos de ácido fólico (Acfol®, Zolico® y ácido fólico EFG). Esta deficiencia podría contribuir a una mayor incidencia de defectos congénitos en la descendencia de las mujeres epilépticas tratadas. Se recomienda la administración de suplementos de ácido fólico antes y durante el embarazo. Para prevenir los trastornos hemorrágicos en la descendencia, también se ha recomendado administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas de embarazo, así como al recién nacido.

-Si una mujer tiene previsto quedarse embarazada, se debe hacer todo lo posible por cambiar a otro tratamiento adecuado antes de la concepción y antes de dejar de usar anticonceptivos. Si una mujer se queda embarazada mientras toma carbamazepina, debe ser remitida a un especialista para que reevalúe el tratamiento con carbamazepina y considere otras opciones de tratamiento.

-Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3 de la ficha técnica).

-Se sabe que la descendencia de madres epilépticas es más propensa a sufrir trastornos del desarrollo, incluyendo malformaciones. Aunque no se tiene evidencias concluyentes a partir de estudios controlados con carbamazepina en monoterapia, se han comunicado trastornos del desarrollo y malformaciones asociadas al uso de carbamazepina, inclusive espina bífida y otras anomalías congénitas, por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipospadias y anomalías que afectan distintos sistemas orgánicos. En relación con los datos del registro del embarazo de Norteamérica, la tasa de malformaciones congénitas, diagnosticada a las 12 semanas del nacimiento fue del 3,0 % (IC95 %: 2,1-4,2) de madres expuestas a la monoterapia con carbamazepina durante el primer trimestre y del 1,1 % (IC95 %: 0,35-2,5) de mujeres embarazadas que no tomaron ningún antiepiléptico (riesgo relativo: 2,7; IC95 %: 1,1-7,0).

Finalmente, teniendo lo anterior en consideración:

- Las mujeres embarazadas que padezcan epilepsia deberán ser tratadas con especial precaución.

- En mujeres en edad fértil, carbamazepina se administrará en régimen monoterápico siempre que sea posible, ya que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de mujeres tratadas con una combinación de antiepilépticos es mayor que en las madres que reciben estos fármacos como monoterapia. El riesgo de malformaciones después de la exposición a la carbamazepina como multiterapia puede variar dependiendo de los medicamentos utilizados, pudiendo ser mayor en las combinaciones que incluyen valproato.

- Se administrarán las dosis mínimas efectivas y se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos. Se podría conseguir un control de los ataques con la menor concentración plasmática del intervalo terapéutico de 4 a 12 μg/ml. Existe evidencia de que el riesgo de malformación con carbamazepina puede ser dependiente de la dosis. Con dosis menores a 400 mg por día, la tasa de malformación fue menor que con dosis más altas de carbamazepina.

- Si la mujer se queda embarazada o planea quedarse embarazada o si se ha de iniciar el tratamiento durante el embarazo, se sopesarán cuidadosamente los beneficios esperados frente a los posibles riesgos del tratamiento, especialmente durante los tres primeros meses de gestación.

- Las pacientes deberán ser asesoradas respecto a la posibilidad de un incremento del riesgo de malformaciones, ofreciéndoles la posibilidad de un control prenatal.

- Sin embargo, durante el embarazo, el tratamiento efectivo antiepiléptico no debería interrumpirse dado que el agravamiento de la enfermedad puede ir en detrimento tanto del feto como de la madre.

Bibliografía

• • Christensen J, Zoega H, Leinonen MK et al. Prenatal exposure to antiseizure medications and fetal growth: a population-based cohort study from the Nordic countries. The Lancet Regional Health Europe. 2024; 38: 100849. DOI: 10.1016/j.lanepe.2024.100849.
• • New Zealand Medicines and Medical Devices Safety Authority (Medsafe). Safety Information. Alert communication. Use of carbamazepine during pregnancy: Growth risks for babies. 2025. Disponible en: https://www.medsafe.govt.nz/safety/Alerts/Carbamazepine-during-pregnancy-Growth-risks-for-babies.asp.
• • Paediatric Neurology Clinical Network. Microcephaly Diagnostic Guidelines. 2021. Disponible en: https://www.starship.org.nz/guidelines/microcephaly-diagnostic-guidelines/
• • Te Whatu Ora – Health New Zealand. Small for gestational age and fetal growth restriction in Aotearoa New Zealand He Aratohu Ritenga Haumanu mō te Tōhuatanga Kōpiri me te Pakupaku Rawa. A clinical practice guideline: Summary of recommendations. 2023. Disponible en: https://www.tewhatuora.govt.nz/assets/Publications/Obstetrics/Small-for-Gestational-Age-and-Fetal-Growth-Restriction-in-NZ-Clinical-Practice-Guideline-Summary-of-recommendations.pdf.